First-Pass-Effekt

Medizinische Expertise: Dr. med. Nonnenmacher
Qualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer

Letzte Aktualisierung am: 2. September 2026

Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.

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Als First-Pass-Effekt bezeichnet der Mediziner einen biochemischen Metabolisierungsvorgang in der Darmwand und bei der ersten Leberpassage, der peroral eingenommene Arzneimittel in sogenannte Metaboliten umwandelt und damit entweder ihre Wirksamkeit abschwächt oder aktiviert.

Die Intensität der Metabolisierung in der Leber hängt unmittelbar mit den persönlichen Leberfunktionen zusammen und kann sich so von Patient zu Patient unterscheiden. Vor allem bei der Arzneimittelentwicklung spielt der First-Pass-Effekt eine Rolle, da er unabdingbar mit der Bioverfügbarkeit von Medikamenten in Zusammenhang steht.

Was ist der First-Pass-Effekt?

Während der ersten Passage der Leber wird ein Arzneimittel biochemisch umgewandelt. Wie extrem diese Umwandlung betrieben wird, hängt mit der persönlichen Leberfunktion des Patienten zusammen.

Während der ersten Passage der Leber wird ein Arzneimittel biochemisch umgewandelt. Wie extrem diese Umwandlung betrieben wird, hängt mit der persönlichen Leberfunktion des Patienten zusammen. Den biochemischen Umwandlungsprozess selbst bezeichnet der Mediziner auch als Metabolisierung.

Die Metabolisierung in der ersten Passage der Leber wird medizinisch wiederum als First-Pass-Effekt bezeichnet und ergibt jeweils ein Umwandlungsprodukt, dessen Eigenschaften sich von denen des ursprünglichen Arzneistoffs unterscheiden können. Entweder schaltet die Metabolisierung die Wirksamkeit eines Arzneistoffes aus, oder sie ergibt erst ein wirksames Produkt, so zum Beispiel bei peroralen Arzneimitteln, die unter Berücksichtigung des First-Pass-Effekts entwickelt wurden.

Während einige Arzneimittel durch den First-Pass-Effekt also an Wirksamkeit verlieren, werden andere durch die Metabolisierung erst aktiviert. In direktem Zusammenhang damit beschreibt die Pharmakokinetik mit dem First-Pass-Effekt den Anteil eines Arzneistoffs, der schon bei der ersten Leberpassage aus dem Blut entfernt wird.

Funktion, Wirkung & Ziele

Nach der peroralen Einnahme gelangt das Arzneimittel in den Magen, von wo aus es in den Dünndarm weiter wandert. Sowohl im Magen als auch im Dünndarm beginnt die Resorption des Mittels, damit es in den Blutkreislauf übertreten und seine Wirkung entfalten kann. Magen und Dünndarm stehen allerdings beide mit dem so genannten Pfortadersystem in Verbindung, wodurch Arzneistoffe im Zuge dieses Prozesses zuerst in die Leber gelangen. Erst nach Durchwanderung der Leberpassage gelangen sie mit dem Blut in den Rest des Körpers und verteilen sich dort, um den Ort ihrer geplanten Wirkung zu erreichen.

Sowohl bei der Durchwanderung des Darms als auch der Durchquerung der Leberpassagen stellen sich biochemische Reaktionen wie der First-Pass-Effekt ein. Die Enzyme von Darmwand und Leber spalten die peroral eingenommenen Arzneistoffe dabei auf oder versehen sie mit chemischen Gruppen. Bei diesen Metabolisierungen entstehen Metabolite als Reaktionsprodukte, wobei der Körper generell versucht, die körperfremden Arzneistoffe zu deaktivieren. In der Regel steigert sich im Zuge der Metabolisierungen auch die Wasserlöslichkeit körperfremder Stoffe, da der Organismus die fremden Substanzen so schnell wie möglich ausscheiden möchte.

Wenn also ein extremer First-Pass-Effekt vorliegt, dann erreicht nur ein kleiner Teil des Arzneistoffs den Wirkort, weil der übrige Teil zuvor umgewandelt und ausgeschieden wird. Damit sinkt die Bioverfügbarkeit und allgemeine Wirksamkeit des Medikaments. Andererseits machen sich die so genannten Prodrugs den First-Pass-Effekt zunutze, denn bei ihnen handelt es sich um Medikamente, die Vorstufen eines wirksamen Metaboliten entsprechen. Das heißt, erst wenn sie in der Leber metabolisiert werden, werden sie zu wirksamen Substanzen gegen eine bestimmte Beschwerde.

Eine besondere Rolle spielt die Miteinbeziehung des First-Pass-Effekts im Allgemeinen bei Patienten mit Lebererkrankungen. Die erwünschte Form der Metabolisierung ist insbesondere wiederum für die örtliche Anwendung von Arzneimitteln relevant, bei der nach der Resorption so auch die Nebenwirkungen auf den gesamten Organismus bedeutend reduziert werden können.

Beteiligte Enzyme und Transportproteine

Der First-Pass-Effekt ist kein einzelner Vorgang, sondern die Summe mehrerer biochemischer Reaktionen an zwei Orten: in der Wand des Dünndarms und in der Leber. Die Fachsprache fasst sie unter dem Oberbegriff der präsystemischen Elimination zusammen – gemeint ist alles, was einen Arzneistoff aus dem Verkehr zieht, bevor er den großen Kreislauf überhaupt erreicht.

Üblicherweise werden zwei Reaktionsstufen unterschieden. In der ersten Stufe wird der Arzneistoff chemisch verändert, meist durch Oxidation. Zuständig dafür ist eine große Familie von Enzymen, die nach ihrem Farbstoffanteil als Cytochrom-P450-System bezeichnet wird. Einzelne Mitglieder dieser Familie tragen Kürzel wie CYP3A4 oder CYP2D6; sie unterscheiden sich darin, welche Substanzen sie bevorzugt umsetzen. Das für Arzneimittel bedeutsamste dieser Enzyme sitzt nicht nur in der Leber, sondern auch in den Zellen der Darmschleimhaut – deshalb beginnt der Abbau bereits vor der Leberpassage.

In der zweiten Stufe wird das Zwischenprodukt mit einem körpereigenen Baustein gekoppelt, etwa mit Glucuronsäure, mit Schwefelsäureresten oder mit Aminosäuren. Diese Kopplungsreaktionen machen den Stoff deutlich wasserlöslicher, sodass Niere oder Galle ihn ausscheiden können. Nicht jeder Arzneistoff durchläuft beide Stufen; manche werden ausschließlich gekoppelt, andere ausschließlich umgebaut.

Neben den Enzymen wirken Transportproteine mit. In der Darmwand sitzen Eiweiße, die aufgenommene Fremdstoffe wieder in den Darm zurückbefördern, noch bevor sie ins Blut gelangen. Das bekannteste dieser Transportsysteme ist das P-Glykoprotein. Es arbeitet mit den Darmenzymen gewissermaßen zusammen: Ein Stoff, der zurückgeschleust und erneut aufgenommen wird, läuft mehrfach an denselben Enzymen vorbei und wird dadurch gründlicher abgebaut. Enzyme und Transporter erklären damit gemeinsam, warum manche Wirkstoffe geschluckt kaum etwas ausrichten, während sie in die Vene gegeben kräftig wirken.

Was den First-Pass-Effekt beeinflusst

Wie viel von einem Arzneistoff bei der ersten Passage verlorengeht, ist keine feste Eigenschaft des Medikaments allein. Die Größe hängt ebenso von der Person ab, die es einnimmt.

Ein Teil der Unterschiede ist erblich. Die Bauanleitungen für die abbauenden Enzyme kommen beim Menschen in Varianten vor; je nach Ausstattung setzt jemand bestimmte Wirkstoffe schneller oder langsamer um als der Durchschnitt. In der Pharmakologie ist dafür von schnellen und langsamen Metabolisierern die Rede. Für einen Teil der Wirkstoffe lässt sich diese Ausstattung im Labor bestimmen; ob eine solche Untersuchung sinnvoll ist, entscheidet die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt.

Erkrankungen der Leber verändern das Bild ebenfalls. Bei einer Leberzirrhose ist zum einen weniger funktionsfähiges Lebergewebe vorhanden, zum anderen führen Umgehungskreisläufe einen Teil des Bluts am Organ vorbei. Beides bewirkt, dass mehr vom Wirkstoff unverändert in den Kreislauf gelangt – die Bioverfügbarkeit steigt und mit ihr die Gefahr einer Überdosierung, wenn die Menge nicht angepasst wird. Auch eine Herzinsuffizienz kann sich auswirken, weil die Leber schlechter durchblutet wird und die Enzyme entsprechend weniger Substanz zu sehen bekommen. Aus demselben Grund ist der First-Pass-Effekt bei Neugeborenen anders ausgeprägt als bei Erwachsenen: Einige der abbauenden Systeme sind noch nicht ausgereift. Im höheren Lebensalter nehmen Lebermasse und Leberdurchblutung wieder ab.

Schließlich beeinflussen andere Stoffe die Enzyme unmittelbar. Grapefruitsaft hemmt eines der wichtigsten Abbauenzyme in der Darmwand; der First-Pass-Effekt fällt dann geringer aus, und es gelangt mehr Wirkstoff ins Blut als vorgesehen. Umgekehrt kann Johanniskraut die Bildung abbauender Enzyme steigern, sodass ein Medikament schwächer wirkt als erwartet. Auch Rauchen regt bestimmte Enzyme an. Solche Wechselwirkungen sind einer der Gründe, warum vor einer Verordnung auch nach frei verkäuflichen Präparaten, Nahrungsergänzungsmitteln und Genussmitteln gefragt wird.

Wie stark der Effekt ausfällt

Um den First-Pass-Effekt zu beziffern, vergleicht die Pharmakokinetik zwei Messreihen desselben Wirkstoffs: eine nach der Einnahme über den Mund und eine nach der Gabe unmittelbar in die Vene. Gemessen wird dabei nicht ein einzelner Blutspiegel, sondern der zeitliche Verlauf der Konzentration im Blut; die Fläche unter dieser Kurve steht für die Menge, die den Körper tatsächlich erreicht hat. Das Verhältnis beider Flächen ergibt die Bioverfügbarkeit. Für die Gabe in die Vene wird sie definitionsgemäß mit dem vollen Wert angesetzt, weil hier keine Leberpassage vorgeschaltet ist.

Ein verwandtes Maß ist die hepatische Extraktion: der Anteil, den die Leber bei einem einzigen Durchfluss aus dem Blut entfernt. Arzneistoffe mit hoher Extraktion verlieren bei der ersten Passage einen großen Teil ihrer Menge; bei ihnen hängt die Wirkung besonders empfindlich von der Leberdurchblutung ab. Bei Substanzen mit niedriger Extraktion ist eher die Enzymausstattung maßgeblich als die Durchblutung. Aus dieser Unterscheidung ergibt sich, welche Begleitumstände bei einem bestimmten Medikament überhaupt ins Gewicht fallen.

Abzugrenzen ist ein anderer Vorgang, der ebenfalls Wirkstoff über die Leber führt: der enterohepatische Kreislauf. Dabei wird ein Stoff mit der Galle in den Darm abgegeben, dort wieder aufgenommen und erneut zur Leber gebracht. Das verlängert die Verweildauer im Körper, während der First-Pass-Effekt die verfügbare Menge von Anfang an vermindert.

Prodrugs: der gewollte First-Pass-Effekt

Nicht immer ist der Effekt unerwünscht. Bei den sogenannten Prodrugs ist er die Voraussetzung dafür, dass ein Medikament überhaupt wirkt. Ein Prodrug ist eine Vorstufe, die selbst kaum oder gar nicht wirksam ist und erst durch den Stoffwechsel in die eigentliche Wirkform überführt wird.

Ein klassisches Beispiel sind Blutdruckmittel aus der Gruppe der ACE-Hemmer, die als Ester vorliegen und im Körper durch Abspaltung dieses Restes aktiviert werden; aus dem Wirkstoff Enalapril entsteht auf diesem Weg Enalaprilat. Ebenso wird das Schmerzmittel Codein zu einem kleinen Teil in Morphin umgewandelt, dem es seine schmerzstillende Wirkung verdankt. Wie viel dabei entsteht, hängt von der erblichen Enzymausstattung ab – ein Beispiel dafür, dass zwei Menschen aus derselben Menge desselben Mittels unterschiedliche Wirkstoffmengen bilden.

Der Umweg über eine Vorstufe wird aus verschiedenen Gründen gewählt: Manche Wirkform wäre im Magen nicht beständig, manche durchdringt die Darmwand nicht, manche reizt die Schleimhaut zu stark. Die Vorstufe umgeht diese Hindernisse und wird erst dort in Form gebracht, wo sie gebraucht wird. Für die Anwendung folgt daraus, dass ein solches Präparat auf eine funktionierende Umwandlung angewiesen ist – bei eingeschränkter Leberfunktion oder bei einer ungünstigen Enzymausstattung kann die Wirkung geringer ausfallen.

Risiken, Nebenwirkungen & Gefahren

Andere Möglichkeiten der Arzneigabe in Unabhängigkeit zur Magen-Darm-Passage sind transdermale Pflaster oder intravenöse und intramuskuläre Injektionen. Letztlich eignen sich im Grunde alle parenteralen, sublingualen und bukkalen Arzneimittelgaben zur Umgehung der Leberpassage. Soweit das ohne erhöhte Risiken im Bereich des Möglichen liegt, kann aber auch eine Erhöhung der Dosierung die Wirksamkeit des peroralen Arzneimittels wiederherstellen. Enzymatische Vorgänge und proteinvermittelte Transportprozesse lassen sich so nämlich absättigen, sodass der First-Pass-Effekt fast immer an eine bestimmte Dosis des jeweiligen Mittels gebunden ist.

Ab einer bestimmten Dosierung kommt es zur Absättigung sämtlicher wirkstoffschwächender Vorgänge und dem jeweiligen System stehen automatisch höhere Mengen des Wirkstoffs zur Verfügung. Die absättigende Konzentration des jeweiligen Arzneimittels nennt sich auch Durchbruchdosis. Allerdings lässt sich die Dosierung nicht beliebig steigern, da jede Übersteigung der leberinternen Metabolisierungsfähigkeit negative Konsequenzen nach sich zieht. Eine Besonderheit des Metabolisierungsvorgangs in der Leber ist die Individualität. Der First-Pass-Effekt variiert damit von einem Menschen zum anderen und steht in direktem Zusammenhang mit dessen Leberfunktionen.

Dementsprechend variiert auch die Durchbruchsdosis für ein bestimmtes Medikament mit dem Patienten und dessen Leberqualitäten. Bei Patienten, die anfangs keinen nennenswerten First-Pass-Effekt für ein bestimmtes Medikament in einer bestimmten Dosierung zeigen, kann sich nach einiger Zeit allerdings trotzdem noch immer eine Metabolisierung einstellen. Wenn sich durch die Einnahme des Medikaments zum Beispiel verstärkt bestimmte Enzyme in der Leber bilden, dann sinkt auch durch diese Enzyminduktion unter Umständen die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Daueranwendung.

Bedeutung für die Wahl der Darreichungsform

Der First-Pass-Effekt ist einer der Gründe, warum es von manchen Wirkstoffen mehrere Darreichungsformen gibt und warum die Stärke einer Tablette nicht ohne Weiteres der Stärke einer Spritze desselben Mittels entspricht. Wo ein großer Teil der Substanz die Leberpassage nicht übersteht, muss die geschluckte Form entsprechend anders ausgelegt sein als die, die unmittelbar in den Kreislauf gelangt. Beide Angaben stehen deshalb nicht beliebig füreinander ein, und ein Wechsel zwischen ihnen ist eine ärztliche Entscheidung.

Bei einigen Substanzen ist der Verlust so groß, dass eine Gabe über den Mund gar nicht sinnvoll wäre. Solche Wirkstoffe werden über die Mundschleimhaut aufgenommen, als Pflaster über die Haut, als Nasenspray, durch Inhalation oder als Injektion beziehungsweise Infusion gegeben. Die Aufnahme über die Mundschleimhaut und über die Haut führt am Magen-Darm-Trakt vorbei; das Blut aus diesen Bereichen fließt nicht über die Pfortader zur Leber, sondern erreicht den Kreislauf unmittelbar.

Beim Zäpfchen gilt das nur eingeschränkt. Die Venen des unteren Rektumabschnitts münden am Pfortadersystem vorbei, die weiter oben gelegenen dagegen nicht. Wie viel Wirkstoff die Leberpassage tatsächlich umgeht, hängt deshalb davon ab, wie weit das Mittel eingebracht wurde und wohin es sich verteilt. Ein Zäpfchen wird daher üblicherweise nicht deshalb gewählt, weil es den First-Pass-Effekt sicher ausschaltet, sondern weil es einen anderen Vorteil bietet – etwa bei Erbrechen, bei Schluckstörungen oder bei kleinen Kindern.

Auch der Zeitpunkt der Einnahme im Verhältnis zu den Mahlzeiten kann eine Rolle spielen, weil Nahrung die Magenentleerung, die Durchblutung des Darms und die Geschwindigkeit der Aufnahme verändert. Die Vorgaben dazu unterscheiden sich von Präparat zu Präparat und stehen in der jeweiligen Packungsbeilage.

Quellen

• Aktories, K., Flockerzi, V., Förstermann, U., et al.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.
  ISBN: 9783437061257

• Geisslinger, G., Menzel, S., Gudermann, T., et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen.
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• Freissmuth, M., Offermanns, S., Böhm, S. (Hrsg.): Pharmakologie und Toxikologie.
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• Lüllmann, H., Mohr, K., Wehling, M., Hein, L.: Pharmakologie und Toxikologie.
  ISBN: 9783131685483

• Pape, H.-C., Kurtz, A., Silbernagl, S. (Hrsg.): Physiologie.
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