Prophagen

Medizinische Expertise: Dr. med. Nonnenmacher
Qualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer

Letzte Aktualisierung am: 1. September 2026

Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.

Sie sind hier: Startseite Krankheitserreger Prophagen

Als Prophage wird die Phagen-DNA von temperenten Bakteriophagen bezeichnet, wenn diese in der bakteriellen Wirtszelle vorliegt. Bakteriophagen wurden 1917 von Félix Hubert d’Hérelle entdeckt. Der britische Bakteriologe Frederick Twort hatte das Phänomen bereits 1915 beobachtet, ohne es richtig zu deuten. Es handelt sich um Viren, die sich an bestimmte Bakterien angepasst haben. Im weiteren Verlauf der Forschung wurde zwischen der lytischen Phage mit hoher Virulenz und der temperenten Phage mit stiller Prophage und lysogenem Zyklus unterschieden.

Was sind Prophagen?

Einige Erreger können ihre Virulenz erst durch die Symbiose mit Prophagen aufbauen. Clostridium botulinum kann das gefürchtete Botulinum-Toxin bei den Typen C und D nur mit Hilfe der integrierten Phagen-DNA produzieren.
© designua – stock.adobe.com

Die Prophage der temperenten Bakteriophage kann als Plasmid in der Wirtszelle vorliegen oder in die bakterielle DNA integriert sein. Hierfür muss die temperente Phage bei der Injektion der Phagen-DNA den lysogenen Zyklus annehmen. Es wird unterschieden zwischen dem lytischen Zyklus und dem lysogenen Zyklus. Während der lytische Zyklus nach der Injektion des Erbgutes eine schnelle Replikation und anschließende Lyse der Wirtszelle hervorruft, werden beim lysogenen Zyklus in der Wirtszelle Repressoreiweiße der Phage gebildet, die den lytischen Zyklus, also die schnelle Auflösung der Zelle, unterdrücken.

Die temperente Phage kann je nach vorliegender Umweltbedingung zwischen lytischem und lysogenem Zyklus wechseln. Der lytische Zyklus bezeichnet die herkömmliche Vorgehensweise der Phagen-Gene innerhalb der Wirtszelle. Es findet nach der Injektion der viralen DNA eine schnelle Replikation innerhalb der Wirtszelle statt. Nachdem neben der viralen DNA auch das Kapsid und die Schwanzfaserproteine repliziert und aus den Einzelteilen zahlreiche neue virale Partikel zusammengesetzt worden sind, wird die Zellwand der Wirtszelle durch Lysozym zersetzt. Durch die Auflösung der Zellwand werden die neuen Phagen freigesetzt und können ihre DNA nun in weitere bakterielle Zellen injizieren. Dieser Prozess ist in circa einer Stunde abgeschlossen.

Aufgrund der hohen Anzahl an neuen viralen Partikeln wird diese Vorgehensweise als "virulente Form" bezeichnet. Da die Zellwand des Wirtes mittels Lysozym zerstört wird, wird die Bezeichnung "lytischer Zyklus" verwendet. Bei der temperenten Phage muss die schnelle Replikation und anschließende Lyse der Wirtszelle nicht zwangsläufig in Kraft treten. Je nach bestehenden Umweltfaktoren kann die temperente Phage zwischen lytischem und lysogenem Zyklus wechseln. Der lytische Zyklus kann durch diese Repressoreiweiße unterdrückt werden und der lysogene Zyklus für unbestimmte Zeit einsetzen.

Bei dem lysogenen Zyklus wird das Erbgut der Phage in das Erbmaterial des Keims eingefügt und kann hier für eine unbestimmte Zeit überdauern. Das injizierte Erbgut wird als "still" bezeichnet und als "Prophage" definiert. Die Prophage kann als Plasmid im Zytoplasma der Wirtszelle liegen oder in das Erbmaterial des Bakteriums integriert werden.

Die Integrierung des viralen Erbmaterials setzt einen hohen Spezialisierungsgrad voraus. Das Erbgut der temperenten Phagen kann nur an bestimmten Positionen der bakteriellen DNA angebracht werden. Andersherum kann das Erbmaterial einzelner temperenter Phagenstämme immer an den gleichen Stellen des bakteriellen Genoms identifiziert werden.

Durch die gelungene Anpassung werden Prophagen zu Nutznießern der bakteriellen Zellteilung. Beim Teilungsvorgang der Wirtszelle, der bakteriellen Zweiteilung, wird das virale Erbgut weitergegeben. Eine Übertragung auf andere Bakterien erfolgt dagegen erst, wenn der Prophage wieder in den lytischen Zyklus wechselt und die freigesetzten Phagen neue Zellen befallen. Prophagen können sich also durch verschiedene Übertragungswege über ganze Bakterienstämme ausbreiten. Durch Umwelteinflüsse wie UV-Licht oder bestimmte Chemikalien kann die Prophage wieder in den lytischen Zyklus wechseln und eine aggressive Replikation anstreben.

Weiterhin macht sich die Prophage auch die Transkriptionsvorgänge der Wirtszelle zunutze: Die vom Prophagen gebildeten Repressorproteine werden abgebaut, sobald das Bakterium eine Schädigung seiner eigenen DNA registriert und daraufhin bestimmte Enzyme aktiviert. Der Abbau der Repressoren wirkt innerhalb der Wirtszelle selbstzerstörerisch. Der lytische Zyklus kann nun nicht mehr unterdrückt werden und die Prophage wechselt aus dem lysogenen Zustand in die aggressive Replikation, die mit der anschließenden Auflösung der bakteriellen Zellwand endet.

Vorkommen, Verbreitung & Eigenschaften

Das Gleiche gilt in einem noch höheren Grad für Prophagen. Da Prophagen keine herkömmlichen Viren sind und sich lediglich als virales Erbmaterial innerhalb des Wirtsorganismus darstellen, können sie schon aufgrund der Definition nicht außerhalb der zugewiesenen Zellen aufgefunden werden.

Zusätzlich muss erwähnt werden, dass Bakteriophagen allein im Meerwasser eine Anzahl von etwa 10 hoch 30 erreichen und somit mehr Phagen als zelluläre Lebewesen auf dem gesamten Planeten vorhanden sind. Demgegenüber ist bislang nur ein verschwindend geringer Teil dieser Phagen näher erforscht, was eine genaue Aussage über das Vorkommen erschwert.

Bedeutung & Funktion

Die Phagentherapie wurde in den zwanziger Jahren des 20. Jahrhunderts entwickelt und wird in Osteuropa bis heute zur Bekämpfung diverser Infektionskrankheiten eingesetzt. Die Vorteile der Phagentherapie liegen auf der Hand: Bakteriophagen schädigen nur einzelne Bakterienstämme, während Antibiotika eine allgemein schädigende Wirkung auf Bakterien des Körpers haben. In Deutschland und den übrigen westlichen Ländern ist die Phagentherapie bislang nicht als Arzneimittel zugelassen; sie kommt hier nur im Rahmen von Studien oder als individueller Heilversuch infrage.

Die Einführung von Penicillin in den vierziger Jahren des 20. Jahrhunderts führte im Westen zu massivem Antibiotikaeinsatz und infolgedessen einer Einstellung der Phagenforschung. Der anschließende Aufbau zahlreicher Antibiotikaresistenzen löste in den neunziger Jahren wiederum ein verstärktes Interesse an Bakteriophagen aus.

Im Vordergrund stehen bei der Phagentherapie jedoch Bakteriophagen mit aggressiver Virulenz und ausschließlich lytischem Zyklus, während temperente Bakteriophagen und Prophagen bis dato nur eine untergeordnete Rolle spielen.

Der Grund dafür liegt im lysogenen Zyklus selbst: Eine temperente Phage kann ihr Erbgut im Bakterium ablegen, statt es abzutöten, und dabei Gene übertragen. Für eine Behandlung sind Phagen deshalb ungeeignet, die im Verdacht stehen, Toxin- oder Resistenzgene weiterzugeben. Ausgewählt werden ausschließlich Phagen, deren Erbgut keine Anlagen zur Integration enthält.

Die Geschichte der Phagentherapie ist eng mit dem Institut in Tiflis verbunden, das der georgische Bakteriologe Giorgi Eliawa gemeinsam mit d’Hérelle gründete und das bis heute seinen Namen trägt. Dort und in weiteren Einrichtungen der Sowjetunion wurden Phagenzubereitungen in großem Umfang hergestellt und angewendet, während sie im Westen in Vergessenheit gerieten. Praktische Schwierigkeiten erschweren bis heute die Zulassung: Weil jede Phage nur wenige Bakterienstämme befällt, muss für die jeweilige Erkrankung eine passende Phage gefunden werden, und die Bakterien können auch gegen Phagen unempfindlich werden. Die für Arzneimittel üblichen Zulassungsverfahren sind auf Präparate mit gleichbleibender Zusammensetzung zugeschnitten und lassen sich auf eine von Fall zu Fall wechselnde Mischung nur schwer anwenden.

Krankheiten & Beschwerden

Vibrio cholerae erzeugt die Cholera nur durch spezielle Prophagen. Ein weiteres bekanntes Beispiel ist Corynebacterium diphtheriae: Erst ein bestimmter Prophage versetzt das Bakterium in die Lage, das Diphtherietoxin zu bilden. Die Übertragung solcher neuen Eigenschaften durch einen Prophagen wird als lysogene Konversion bezeichnet. Hier zeigt sich ebenfalls eine Bedeutung der Phagen für die Humanmedizin. Ganze Bakterienstämme könnten ihr pathogenes Potenzial verlieren, wenn die verantwortlichen Prophagen gezielt ausgeschaltet werden könnten.

Zu den wichtigsten Beispielen der lysogenen Konversion gehören außerdem die EHEC genannten Darmbakterien. Ihr gefährlichstes Merkmal, die Bildung des sogenannten Shiga-Toxins, ist auf Prophagen zurückzuführen. Hier greift der zuvor beschriebene Auslöser: Registriert das Bakterium eine Schädigung seiner DNA, wird der Repressor abgebaut, der Prophage wechselt in den lytischen Zyklus – und mit den Phagengenen wird auch das Toxingen verstärkt abgelesen. Aus diesem Grund gilt bei Infektionen mit diesen Bakterien der Einsatz bestimmter Antibiotika als problematisch, weil sie eben jene Notfallantwort in Gang setzen können. Auch beim Eitererreger Staphylococcus aureus wird ein besonders zellschädigendes Gift von einem Prophagen mitgebracht.

Wie der Prophage ins Bakteriengenom gelangt

Der Einbau des Phagenerbguts in das Erbmaterial des Bakteriums ist kein Zufallsvorgang, sondern ein genau gesteuerter Schritt. Die Phage bringt dafür ein eigenes Enzym mit, eine sogenannte Integrase. Sie erkennt auf der Bakterien-DNA eine kurze Buchstabenfolge, die einer entsprechenden Folge auf der Phagen-DNA gleicht. An dieser Stelle werden beide Erbgutstränge aufgetrennt und über Kreuz wieder verknüpft. Die ringförmig geschlossene Phagen-DNA wird dabei aufgeschnitten und als durchgehendes Stück in den Bakterienring eingefügt.

Weil die Erkennungsstelle festgelegt ist, sitzt der Prophage eines bestimmten Phagentyps in jedem befallenen Bakterium an derselben Position – beim klassischen Untersuchungsobjekt der Forschung, der Phage Lambda des Darmbakteriums Escherichia coli, zwischen zwei Genabschnitten für den Zuckerabbau und für die Vitaminherstellung. Für die Ausgliederung beim Wechsel in den lytischen Zyklus genügt die Integrase allein nicht; sie braucht dafür ein zweites Hilfseiweiß. Gelegentlich verläuft dieser Ausschnitt ungenau: Die Phage nimmt dann ein angrenzendes Stück Bakterien-DNA mit und lässt einen Teil des eigenen Erbguts zurück.

Wie viel Phagenerbgut in Bakterien steckt

Seit sich Bakteriengenome vollständig entziffern lassen, hat sich gezeigt, dass Prophagen keine Ausnahme, sondern die Regel sind. In den meisten untersuchten Bakterienstämmen findet sich Phagenerbgut, häufig sogar an mehreren Stellen zugleich. Bei manchen Arten macht es einen beträchtlichen Teil des gesamten Erbmaterials aus.

Ein großer Teil dieser Prophagen ist allerdings nicht mehr vollständig. Im Lauf vieler Bakteriengenerationen gehen Abschnitte verloren oder verändern sich so weit, dass keine funktionsfähigen Viruspartikel mehr entstehen können. Solche Prophagen werden als kryptisch oder defekt bezeichnet; sie sind dauerhaft im Bakterium gefangen. Wirkungslos sind sie deshalb nicht: Einzelne ihrer Gene bleiben ablesbar und beeinflussen das Bakterium weiter.

Bemerkenswert ist, wie viel von den Unterschieden zwischen nahe verwandten Bakterienstämmen auf Prophagen entfällt. Der harmlose Laborstamm von Escherichia coli und die krankmachenden Varianten desselben Bakteriums unterscheiden sich in erheblichem Umfang gerade durch eingebaute Phagenabschnitte. Prophagen sind damit einer der wichtigsten Wege, auf denen ein Bakterium neue Eigenschaften erwirbt, ohne sie selbst entwickeln zu müssen.

Transduktion

Als Transduktion wird der Transport bakterieller Gene von einem Bakterium zum nächsten durch Phagen bezeichnet. Sie tritt in zwei Formen auf.

Bei der allgemeinen Transduktion unterläuft der Phage beim Zusammenbau ein Verpackungsfehler: Statt des eigenen Erbguts wird ein zufälliges Bruchstück der zerlegten Bakterien-DNA in das Kapsid gefüllt. Ein solches Partikel ist harmlos, denn es enthält keine Phagengene, kann aber das mitgeführte Bakterienstück in die nächste Zelle einschleusen, wo es in deren Erbgut eingebaut werden kann. Bei der speziellen Transduktion beruht der Vorgang auf dem oben beschriebenen ungenauen Ausschneiden des Prophagen. Übertragen werden dann immer dieselben Gene, nämlich diejenigen, die in unmittelbarer Nachbarschaft der Einbaustelle liegen.

Die Transduktion gilt neben der Aufnahme freier DNA und der Konjugation als einer der drei Wege, auf denen Bakterien Erbgut seitlich austauschen, also außerhalb der Vererbung von Zelle zu Tochterzelle. Ihre Besonderheit liegt darin, dass die DNA im Kapsid geschützt unterwegs ist und die beiden Bakterien einander nicht berühren müssen. Auf diesem Weg können auch Gene für Antibiotikaresistenzen weitergegeben werden.

Was der Prophage seinem Wirt einbringt

Ein Bakterium, das einen Prophagen beherbergt, ist nicht bloß Opfer. Die Repressoreiweiße, die den lytischen Zyklus des eigenen Prophagen unterdrücken, blockieren zugleich verwandte Phagen, die von außen eindringen. Der Prophage verleiht seinem Wirt damit einen Schutz vor Konkurrenten aus der eigenen Verwandtschaft. Diese Erscheinung wird als Superinfektionsschutz bezeichnet.

Hinzu kommen Gene, die dem Bakterium unmittelbar nützen. Prophagen bringen Bauanleitungen für Stoffwechselschritte, für veränderte Zuckerstrukturen auf der Zelloberfläche und für den Umgang mit Stressbedingungen mit. Veränderte Oberflächenzucker können dem Bakterium helfen, sich anderen Phagen und der Abwehr eines befallenen Organismus zu entziehen. Schließlich lässt sich der Prophage auch als Waffe einsetzen: Wenn ein Teil einer Bakterienpopulation in den lytischen Zyklus wechselt, sterben diese Zellen zwar, die freigesetzten Phagen töten aber konkurrierende Stämme, die den Prophagen nicht tragen und deshalb keinen Superinfektionsschutz besitzen.

Wie sich Bakterien gegen Phagen wehren

Bakterien sind dem Phagenbefall nicht wehrlos ausgeliefert. Ihr ältestes bekanntes Abwehrsystem beruht auf zwei zusammenwirkenden Enzymen: Das eine versieht die eigene DNA an bestimmten Stellen mit chemischen Markierungen, das andere zerschneidet jede DNA, die diese Markierung nicht trägt. Eingedrungenes Phagenerbgut wird auf diese Weise zerstückelt. Die schneidenden Enzyme dieses Systems, die Restriktionsenzyme, wurden später zum wichtigsten Werkzeug der Gentechnik.

Ein zweites, erst in den letzten Jahrzehnten aufgeklärtes System heißt CRISPR. Bakterien legen darin kurze Stücke der DNA von Angreifern ab, die sie überstanden haben – eine Art Archiv überstandener Infektionen. Von diesen Abschnitten werden Abschriften hergestellt, die ein schneidendes Eiweiß zu passenden Erbgutstücken führen und dort die Zerstörung auslösen. Aus diesem bakteriellen Abwehrmechanismus ist das heute verbreitete Verfahren zur gezielten Veränderung von Erbgut hervorgegangen. Ein drittes Prinzip besteht darin, dass die befallene Zelle sich selbst abtötet, bevor die Phagenvermehrung abgeschlossen ist, und so die Nachbarzellen rettet. Phagen wiederum haben Gegenmittel entwickelt, darunter Eiweiße, die das CRISPR-System lahmlegen.

Nachweis und Nutzung in Forschung und Diagnostik

Ob ein Bakterium einen Prophagen trägt, ließ sich lange nur auf einem Umweg feststellen: Man setzte die Kultur einem Reiz aus, der die Erbgutschädigung nachahmt, etwa ultraviolettem Licht oder bestimmten Chemikalien. Wechselt der Prophage daraufhin in den lytischen Zyklus, lassen sich die freigesetzten Phagen sichtbar machen, indem man sie auf einen dichten Bakterienrasen aufbringt; sie hinterlassen dort klare Löcher. Heute werden Prophagen überwiegend rechnerisch gefunden, indem entzifferte Bakteriengenome nach den typischen Merkmalen von Phagenerbgut durchsucht werden.

Für die Wissenschaft war die Phage Lambda von großer Bedeutung. An der Frage, was darüber entscheidet, ob sie nach dem Eindringen den lytischen oder den lysogenen Weg einschlägt, wurde eines der ersten genetischen Schaltwerke überhaupt verstanden. Später wurden aus ihr Werkzeuge zum Einschleusen fremder Gene entwickelt. In der Diagnostik diente lange die Lysotypie der Aufklärung von Ausbrüchen: Bakterienstämme wurden danach unterschieden, von welchen Phagen sie sich auflösen ließen. Bei Salmonellen und Staphylokokken war dieses Verfahren jahrzehntelang der Standard, ehe es durch die Entzifferung der Erbgutfolgen abgelöst wurde.

Quellen

• Modrow, S., Falke, D., Truyen, U., Schätzl, H.: Molekulare Virologie.
  ISBN: 9783662617809

• Madigan, M. T., Bender, K. S., Buckley, D. H., et al.: Brock Mikrobiologie.
  ISBN: 9783868943672

• Fuchs, G. (Hrsg.): Allgemeine Mikrobiologie.
  ISBN: 9783132434776

• Suerbaum, S., Burchard, G.-D., Kaufmann, S. H. E., Schulz, T. F. (Hrsg.): Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie.
  ISBN: 9783662613849

• Munk, K. (Hrsg.): Mikrobiologie.
  ISBN: 9783131448613

Das könnte Sie auch interessieren