Iclaprim

Medizinische Expertise: Dr. med. Nonnenmacher
Qualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer

Letzte Aktualisierung am: 12. September 2026

Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.

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Bei Iclaprim handelt es sich um einen medizinischen Arzneistoff, der bislang keine arzneimittelrechtliche Zulassung erhalten hat. Er wurde vom Schweizer Pharmazie- und Biopharmazieunternehmen ARPIDA mit Sitz in Reinach entwickelt und sollte der Therapie komplizierter Haut- und Hautstrukturinfektionen dienen. Bei pharmakologisch-medizinischer Betrachtung handelt es sich um ein Antibiotikum, dessen Wirkmechanismus einer Inhibition der bakteriellen Dihydrofolatreduktase entstammt.

Was ist Iclaprim?

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften sowie des zur Anwendung kommenden Wirkmechanismus handelt es sich bei Iclaprim um ein Antibiotikum.
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Iclaprim sollte zum Einsatz kommen, um diverse Infektionen der Haut sowie der Hautstruktur zu behandeln. Der Wirkstoff wurde vom Schweizer Pharmazeutikunternehmen ARPIDA entwickelt, das auch die Patente an der Substanz hielt. In der Europäischen Union (EU) und den Vereinigten Staaten von Amerika (USA) durchlief das Antibiotikum mehrere Zulassungsverfahren, ohne dass eine Zulassung erteilt wurde.

Die US-Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) lehnte den Zulassungsantrag im Januar 2009 ab. Zuvor hatte ein Beratungsgremium der Behörde empfohlen, den Wirkstoff für die Behandlung komplizierter Hautinfektionen nicht zuzulassen, weil eine der beiden ausschlaggebenden Studien die geforderte Gleichwertigkeit mit dem Vergleichsantibiotikum nicht erreicht hatte; die Behörde verlangte mindestens eine weitere Studie zum Nachweis der Wirksamkeit. Im selben Jahr zog das Unternehmen seinen bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) gestellten Antrag für das Präparat Mersarex zurück; der zuständige Ausschuss der Agentur hatte auf Grundlage der vorgelegten Daten kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis feststellen können. Ein späterer US-Zulassungsantrag des Unternehmens Motif Bio lehnte die FDA im Februar 2019 ab und verlangte weitere Daten zur Lebertoxizität des Wirkstoffs. Iclaprim ist deshalb weder in der EU noch in den USA zugelassen und auf den Arzneimittelmärkten nicht erhältlich. Sofern es zur Erteilung einer Zulassung kommt, darf das Medikament lediglich nach vorheriger ärztlicher Verordnung an Patienten abgegeben werden. Auch die Anordnung einer Apothekenpflicht ist bei vergleichbaren Arzneien üblich.

Die Einwände, die der zuständige Ausschuss der EMA im europäischen Verfahren erhoben hatte, betrafen nicht nur die Wirksamkeit. Der Ausschuss hielt fest, dass die vorgelegten Ergebnisse eine Gleichwertigkeit mit dem Vergleichsmittel nicht belegten und dass die vom Unternehmen vorgeschlagene Dosierung aus den klinischen Studien heraus nicht ausreichend begründet war. Hinzu kamen Bedenken wegen möglicher Nebenwirkungen am Herzen, namentlich einer Verlängerung der QTc-Zeit, sowie an der Leber. Schließlich wies der Ausschuss darauf hin, dass einzelne Bakterien bereits vor einer breiten Anwendung eine gewisse Widerstandsfähigkeit gegen den Wirkstoff erkennen ließen. Das Verfahren war zum Zeitpunkt der Rücknahme bereits weit fortgeschritten.

Die Substanz stammt nicht von Arpida selbst. Entdeckt wurde sie beim Schweizer Konzern F. Hoffmann-La Roche und im Juni 2001 an Arpida verkauft, das daraufhin das Entwicklungsprogramm mit den Studien der zweiten und dritten Phase durchführte und 2008 die Anträge bei beiden Behörden einreichte.

Zwischen den beiden ablehnenden Entscheidungen lag ein Wechsel des Eigentümers, und zwar über mehrere Stationen: Ende November 2009 übernahm die Acino Holding das Iclaprim-Geschäft von Arpida, im September 2013 gingen die Rechte an die Life Sciences Management Group und von dort an die Gesellschaft Nuprim, die im April 2015 mit der amerikanischen Tochtergesellschaft von Motif Bio verschmolzen wurde. Motif Bio setzte die Entwicklung fort. Die FDA verlieh dem Wirkstoff 2015 zwei besondere Verfahrensstatus, den eines Qualified Infectious Disease Product und den Fast-Track-Status, und zwar für akute bakterielle Infektionen der Haut und der Hautstruktur ebenso wie für im Krankenhaus erworbene Lungenentzündungen. Das Unternehmen führte daraufhin zwei weitere Studien der dritten Phase bei Hautinfektionen durch, in denen Iclaprim mit Vancomycin verglichen wurde; beide erreichten den zuvor festgelegten Endpunkt.

Nach dem ablehnenden Bescheid vom Februar 2019 bat das Unternehmen die Behörde um ein Gespräch. Aus dem Protokoll dieses Treffens ging hervor, dass vor einer Zulassung eine zusätzliche klinische Studie erforderlich sein würde, um die fortbestehenden Bedenken hinsichtlich einer möglichen Leberschädigung auszuräumen. Ende Januar 2020 teilte Motif Bio mit, die für Iclaprim zuständige Tochtergesellschaft werde abgewickelt und ein Verkauf der zum Wirkstoff gehörenden Rechte werde geprüft.

In der Chemie und Pharmakologie wird Iclaprim durch die Summenformel C 19 – H 22 – N 4 – O 3 beschrieben. Für das ebenfalls übliche Iclaprim Mesilat wird die Summenformel C 20 – H 26 – N 4 – O 6 – S verwendet. Das entspricht einer molaren Masse von 354,4 g/mol bzw. 450,51 g/mol. Der Wirkmechanismus von Iclaprim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Dihydrofolatreduktase. Das Antibiotikum galt als ein Hoffnungsträger zur Therapie von Erkrankungen, die durch resistente Erregerstämme ausgelöst wurden.

Pharmakologische Wirkung auf Körper & Organe

Iclaprim gilt als wirksamer Hemmer der Dihydrofolatreduktase einer Bakterie. Es bestehen deshalb Gemeinsamkeiten mit Trimethoprim, das ebenfalls zur Gruppe der Diaminopyrimidine gehört. Die Besonderheit von Iclaprim besteht darin, dass es auch an zahlreichen Erregerstämmen aktiv ist, an denen Trimethoprim keine Wirksamkeit mehr aufweist.

Die Dihydrofolatreduktase wird von Bakterien benötigt, um Folsäure in ihre wirksame Form zu überführen. In dieser Form überträgt sie Kohlenstoffbausteine und wird unter anderem beim Aufbau der Erbsubstanz gebraucht. Ist das Enzym blockiert, verlangsamen sich Wachstum und Ausbreitung der Erreger. Iclaprim wirkt dabei nicht bloß wachstumshemmend: In Untersuchungen erwies sich der Stoff als rasch abtötend.

Der Unterschied zu Trimethoprim geht auf den Aufbau des Moleküls zurück. Iclaprim wurde gezielt daraufhin entworfen, auch an solche Formen der Dihydrofolatreduktase zu binden, die gegen Trimethoprim unempfindlich geworden sind. Bei der Entwicklung diente die Kristallstruktur des Enzyms als Vorlage, um zusätzliche Berührungspunkte in der Bindungstasche zu schaffen. Die Wirkung bleibt dadurch auch gegenüber derjenigen Enzymvariante erhalten, die für eine Unempfindlichkeit gegen Trimethoprim am häufigsten verantwortlich ist. Chemisch tragen beide Stoffe dasselbe Grundgerüst aus einem Pyrimidinring mit zwei Aminogruppen; sie unterscheiden sich in dem Ringsystem, das daran hängt.

Innerhalb der Gruppe der Diaminopyrimidine werden die Wirkstoffe auf zwei Arten eingesetzt. Trimethoprim gelangt sowohl allein als auch zusammen mit einem Sulfonamid zur Anwendung; die feste Verbindung beider Stoffe trägt den Namen Cotrimoxazol. Die Verbindung mit einem Sulfonamid verringert zugleich die Gefahr, dass Bakterien eine Resistenz entwickeln. Iclaprim war dagegen als alleiniger Wirkstoff vorgesehen.

In außerhalb des lebenden Organismus (in vitro) durchgeführten medizinischen Studien konnte bewiesen werden, dass Iclaprim gegenüber einer Vielzahl grampositiver Bakterien eingesetzt werden kann. Grampositiv sind solche Erreger, die sich bei Durchführung eines Differenzialfärbungsverfahrens (Gram-Färbung) blau einfärben. Iclaprim galt damit als Hoffnungsträger zur Therapie von Erkrankungen der Haut, die durch resistente Bakterien ausgelöst werden.

Das in den Studien untersuchte Erregerspektrum umfasste vor allem grampositive Erreger von Hautinfektionen, darunter Staphylococcus aureus einschließlich der gegen Methicillin unempfindlichen Stämme (MRSA) sowie verschiedene Streptokokken. Die Resistenzlage bildet den Hintergrund dieser Ausrichtung: Die Zahl der durch MRSA verursachten Infektionen hat über Jahrzehnte zugenommen, und bei der Behandlung mit Vancomycin wurden vereinzelt Erreger mit verminderter Empfindlichkeit beobachtet.

Medizinische Anwendung & Verwendung zur Behandlung & Vorbeugung

Iclaprim sollte zum Einsatz kommen, um Infektionen der Haut und der Hautstruktur zu bekämpfen. In den bisher durchgeführten klinischen Studien erfolgte die Verabreichung entweder oral oder intravenös, sodass diese Verabreichungsformen wohl auch in der Praxis angezeigt gewesen wären.

Neben den Hautinfektionen wurde ein zweites Anwendungsgebiet untersucht: die im Krankenhaus erworbene Lungenentzündung einschließlich derjenigen Form, die im Zusammenhang mit einer künstlichen Beatmung auftritt. Dazu wurde eine Untersuchung der zweiten Phase begonnen; sie wurde vorzeitig abgebrochen. Eine vorangegangene Untersuchung hatte gezeigt, dass der über die Vene verabreichte Wirkstoff gut in die Lunge gelangt und sich dort in den Fresszellen und in der Flüssigkeit auf der Lungenoberfläche stärker anreichert als im Blut. Über dieses Stadium kam das zweite Anwendungsgebiet nicht hinaus: Beide Zulassungsanträge, der europäische wie der amerikanische, betrafen die Infektionen der Haut.

Eine Form zum Einnehmen wurde erprobt, kam über das Studienstadium aber nicht hinaus. Die Bioverfügbarkeit des Antibiotikums wurde dabei mit etwa 40 % angegeben.

Das Anwendungsgebiet, für das die Zulassung beantragt wurde, waren komplizierte Infektionen der Haut und des darunter liegenden Weichgewebes. Als kompliziert gilt eine solche Infektion, wenn sie sich in die tieferen Gewebeschichten ausgebreitet hat, wenn ein operativer Eingriff nötig werden kann oder wenn weitere Erkrankungen des Patienten das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen. In den späteren Studien wurde das Anwendungsgebiet enger gefasst und als akute bakterielle Infektion der Haut und der Hautstruktur bezeichnet.

Iclaprim wurde in den Studien als Infusion verabreicht; die Menge wurde zunächst nach dem Körpergewicht bemessen, in den späteren Studien erhielten alle Behandelten dieselbe Menge.

Die Studien zu den Hautinfektionen liefen unter eigenen Namen. Die beiden älteren Untersuchungen der dritten Phase, die dem ersten Zulassungsantrag zugrunde lagen, trugen die Bezeichnung ASSIST; ihr Vergleichsmittel war Linezolid. An ihnen nahmen 991 Erwachsene teil, von denen etwa die Hälfte Iclaprim erhielt und die übrigen das Vergleichsmittel. Die beiden späteren Untersuchungen hießen REVIVE und stellten Iclaprim dem Vancomycin gegenüber. Als Maß für den Erfolg diente dort das frühe Ansprechen auf die Behandlung, ein Endpunkt, den die FDA für dieses Anwendungsgebiet vorgibt. Für diesen Maßstab erwies sich Iclaprim als dem Vergleichsmittel nicht unterlegen.

Der Wechsel zur einheitlichen Menge beruhte auf einer Auswertung der früheren Studien. Sie ergab, dass die Geschwindigkeit, mit der der Körper den Wirkstoff wieder ausscheidet, sich mit dem Körpergewicht nicht ändert. Eine Bemessung nach dem Gewicht brachte damit keinen Vorteil, und für die anschließenden Studien wurde eine feste Menge gewählt. Die Plasmahalbwertszeit liegt nach den vorliegenden Messungen im Bereich weniger Stunden.

Risiken & Nebenwirkungen

Darüber hinaus sind Veränderungen der Blutwerte möglich. Eine Verminderung der weißen Blutkörperchen, ein Mangel an Neutrophilen oder der Blutplättchen kann ebenfalls vorkommen. Ferner ist mit Fieber und Reaktionen der Haut zu rechnen. Letztere äußern sich insbesondere durch Juckreize, Rötungen und Ausschläge.

Im Zulassungsverfahren stand allerdings eine andere unerwünschte Wirkung im Vordergrund: Die FDA begründete ihre ablehnende Entscheidung im Februar 2019 damit, dass zusätzliche Daten nötig seien, um das Risiko einer Schädigung der Leber durch Iclaprim beurteilen zu können.

Ein zweiter Sicherheitsbefund, der im europäischen Verfahren zur Sprache kam, betrifft das Herz. Bereits in den frühen Untersuchungen am Menschen trat eine Verlängerung der QTc-Zeit auf, sobald der Wirkstoffspiegel im Blut eine bestimmte Höhe überschritt. Die QTc-Zeit beschreibt einen Abschnitt der elektrischen Erregung des Herzens; ist sie verlängert, steigt das Risiko für Herzrhythmusstörungen. Bei der Festlegung des Schemas für die späteren Studien wurde deshalb darauf geachtet, unterhalb dieses Spiegels zu bleiben. In der Untersuchung der zweiten Phase bei Lungenentzündung, in der zwei unterschiedlich bemessene Iclaprim-Schemata dem Vancomycin gegenübergestellt wurden, trat eine verlängerte QTc-Zeit gleichwohl bei einzelnen Behandelten auf, in der Vergleichsgruppe dagegen nicht.

Darüber hinaus darf Iclaprim nicht angewendet werden, wenn eine medizinische Gegenanzeige (Kontraindikation) besteht. Hiermit wird in der Medizin ein Umstand bezeichnet, der die Anwendung eines bestimmten Präparats als unvernünftig erscheinen lässt, weil unüberschaubare Risiken und Nebenwirkungen wahrscheinlich sind. Das ist vor allem der Fall, wenn eine Unverträglichkeit gegen den Wirkstoff bekannt ist. Bei Allergien gegen Diaminopyrimidine muss besondere Vorsicht walten, sodass eine sorgfältige Chancen-Nutzen-Abwägung durchzuführen ist.

Zudem ist auf Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen zu achten. Der behandelnde Arzt oder die behandelnde Ärztin ist deshalb über sämtliche eingenommenen Präparate in regelmäßigen Abständen zu unterrichten. So lassen sich Risiken minimieren und kalkulierbarer machen.

Zum Zusammenspiel mit anderen Arzneistoffen liegen Befunde aus der Entwicklung vor. Iclaprim hemmt die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems, über das viele Arzneistoffe abgebaut werden, nicht in ausgeprägtem Maß. Umgekehrt stieg die Belastung des Körpers mit Iclaprim unter einem starken Hemmstoff dieses Systems deutlich an. Die europäische Zulassungsbewertung hielt das im Hinblick auf die Herzsicherheit für möglicherweise bedeutsam und wollte die gleichzeitige Anwendung solcher Hemmstoffe ausschließen.

Für den Zustand von Leber und Nieren ergaben die Untersuchungen ein unterschiedliches Bild: Bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion war die Belastung des Körpers mit dem Wirkstoff erhöht, bei eingeschränkter Nierenfunktion blieb sie unverändert. Da der Wirkstoff die Zulassung nie erhielt, sind daraus keine Anwendungsvorgaben hervorgegangen.

In der Untersuchung der zweiten Phase bei Lungenentzündung entsprach das Gesamtbild der unerwünschten Wirkungen unter beiden Iclaprim-Schemata demjenigen unter dem Vergleichsmittel Vancomycin. Weil Iclaprim nie eine Zulassung erhalten hat, gibt es für den Wirkstoff keine behördlich geprüfte Fachinformation. Was über Wirkung, Verträglichkeit und Verabreichung bekannt ist, stammt daher aus klinischen Studien und aus der Fachliteratur und nicht aus einer Produktinformation, wie sie zugelassenen Arzneimitteln beiliegt. Angaben zu diesem Wirkstoff beschreiben deshalb einen Entwicklungsstand und keine geprüfte Anwendungsvorschrift.

Quellen

• Ackermann, G. (Hrsg.): Antibiotika und Antimykotika.
  ISBN: 9783804729407

• Brodt, H.-R. (Hrsg.): Infektionstherapie.
  ISBN: 9783132423435

• Jung, N., Rieg, S., Lehmann, C. (Hrsg.): Klinikleitfaden Infektiologie.
  ISBN: 9783437223228

• Frank, U.: Antibiotika am Krankenbett.
  ISBN: 9783662583371

• Hof, H., Schlüter, D. (Hrsg.): Medizinische Mikrobiologie.
  ISBN: 9783132423558

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