Enzymersatztherapie

Medizinische Expertise: Dr. med. Nonnenmacher
Qualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer

Letzte Aktualisierung am: 2. September 2026

Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.

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Die Enzymersatztherapie dient der Behandlung lysosomaler Speicherkrankheiten, bei denen es aufgrund fehlender Enzyme zu einer pathologischen Anhäufung von Abbauprodukten in den Lysosomen der Zellen kommt.

Die aufgrund genetischer Defekte fehlenden Enzyme werden in Form von regelmäßigen intravenösen Infusionen ausgeglichen. Weil die infundierten synthetischen Enzyme aufgrund ihrer Molekülgröße die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, schlägt die Therapie nur bei lysosomalen Speicherkrankheiten an, die nicht das Zentralnervensystem betreffen.

Was ist die Enzymersatztherapie?

Die Enzymersatztherapie dient dazu, fehlende körpereigene Enzyme durch synthetisch hergestellte Enzyme zu ersetzen.

Lysosomen sind spezielle Zellorganellen, in denen fremde und körpereigene Substanzen abgebaut und teilweise recycliert werden. Für Abbau und Transport der Substanzen sind spezifische hydrolysierende Enzyme erforderlich. Es handelt sich dabei um Proteasen, Nukleasen, Lipasen und Transportersubstanzen.

Aufgrund einer Reihe bekannter Gendefekte kann es zu einem Ausfall bestimmter Enzyme kommen, so dass sich in den Lysosomen einige Abbauprodukte in pathologischer Menge anhäufen und aufstauen, bis sie unkontrolliert in die extrazelluläre Matrix, also in die Zellzwischenräume gelangen. Alle Gendefekte, die zu einem Ausfall von mindestens einer notwendigen Hydrolase führen, werden unter dem Begriff lysosomale Speicherkrankheit zusammengefasst. Die Enzymersatztherapie (ERT, enzyme replacement therapy) dient dazu, die fehlenden körpereigenen Enzyme durch synthetisch hergestellte Enzyme zu ersetzen.

Weil Hydrolasen aus relativ großen Molekülen bestehen, können sie nicht vom Darm resorbiert werden, ohne vorher zerlegt und inaktiviert zu werden, so dass sie nur auf dem Wege der intravenösen Infusion verabreicht werden können. Die Größe der Enzymmoleküle verhindert allerdings auch die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, so dass die Therapie nur bei lysosomalen Speicherkrankheiten wirksam sein kann, die nicht das Zentralnervensystem (ZNS) betreffen.

Funktion, Wirkung & Ziele

Für eine ERT kommen Mukopolysaccharidosen sowie einzelne weitere lysosomale Speicherkrankheiten in Frage. Ziel der ERT ist es immer, durch die künstlich zugeführten Enzyme den spezifischen Enzymmangel auszugleichen, um einen Stillstand der Krankheit oder zumindest einen milderen Verlauf zu erreichen. Im Einzelnen stehen Ersatzenzyme für folgende lysosomale Speicherkrankheiten zur Verfügung:

• Morbus Gaucher
• Morbus Pompe
• Morbus Fabry
• Hurler-Pfaundler-Syndrom (Mukopolysaccharidose I)
• Morbus Hunter (Mukopolysaccharidose II)
• Maroteaux-Lamy-Syndrom (Mukopolysaccharidose VI)
• Niemann-Pick B

Morbus Gaucher ist die häufigste lysosomale Speicherkrankheit. Sie tritt in drei verschiedenen Varianten auf, von denen zwei Verlaufsformen auch das Nervensystem betreffen. In der nicht-neuropathischen Form ist vor allem die Milz betroffen, die sich stark vergrößert; hinzu kommen eine Blutarmut und eine Schädigung des Knochenmarks. Typische Symptome sind Knochen- und Gelenkschmerzen und Durchblutungsstörungen. Die akut neuropathische Variante der Krankheit zeigt einen schweren Verlauf und bietet nur geringe Überlebenschancen über die ersten zwei Lebensjahre hinaus.

Die Speicherkrankheit Morbus Pompe geht auf einen Mangel des Enzyms Alpha-1,4-Glukosidase zurück, das Glykogen in den Lysosomen abbaut. Morbus Pompe führt vor allem in der frühkindlichen Verlaufsform zu einer enormen Herzvergrößerung (Kardiomegalie) und Herzinsuffizienz. Es gibt frühzeitige, schwerwiegende Verläufe, die bereits in den ersten Lebensmonaten auftreten wie auch mildere Formen, die erst in späteren Lebensjahren auftreten.

Morbus Fabry wird durch einen X-chromosomalen Gendefekt ausgelöst. Lange galt die Speicherkrankheit deshalb als reine Männerkrankheit; nach heutigem Kenntnisstand erkranken auch Frauen, bei ihnen beginnt die Krankheit meist später und verläuft unterschiedlich schwer. Die Krankheit führt meist im fortgeschrittenen Kindesalter zu Symptomen, die unter anderem Schmerzattacken, Keratome der Haut, Nierenprobleme und Herzmuskelschädigungen beinhalten. Der Mangel an dem Enzym alpha-Galaktosidase A führt zu einer Einlagerung von Ceramidtrihexosid, das ursächlich für die Auslösung der Symptome ist, von denen auch das vegetative Nervensystem betroffen sein kann.

Nicht selten entwickelt sich aufgrund der Schädigungen ein Herzinfarkt, ein Niereninfarkt oder auch ein Schlaganfall. Das Hurler-Pfaundler-Syndrom wird auch als Mukopolysaccharidose, Typ I bezeichnet und geht auf eine Störung des Glykosaminglykan-Stoffwechsels zurück. Die Krankheit ist mit einer Vielzahl von Symptomen verbunden einschließlich gravierender geistiger Einschränkungen und schweren Veränderungen am Knochengerüst. Der Krankheitsverlauf ist schwerwiegend, so dass die durchschnittliche Lebenserwartung unbehandelt mit 11 bis 14 Jahren angegeben wird. Morbus Hunter entspricht der Mukopolysaccharidose, Typ 2 und wird – anders als Morbus Hurler – durch einen X-chromosomalen Defekt verursacht. Die Krankheit zeichnet sich durch unterschiedlich schwere Verläufe aus von im frühen Kindesalter auftretend bis zu milden Verläufen, die erst bei erwachsenen Männern auftreten.

Aufgrund meist auftretender kardialer Symptomatik wie Herzklappenfehler und Herzmuskelproblemen ist die Lebenserwartung je nach Verlaufsform unterschiedlich stark eingeschränkt. Das Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI) gehört zu den Mukopolysaccharidosen, die autosomal rezessiv vererbt werden; der auslösende Gendefekt liegt nicht auf dem X-Chromosom. Die Krankheit ist mit einem Fall pro 455.000 Geburten sehr selten. Es sind leichte und schwerere Verlaufsformen bekannt.

Symptomatisch sind eine vergrößerte Leber und Milz, Karpaltunnelsyndrom und Herzklappenveränderungen. Bei Niemann-Pick B handelt es sich um eine Sphingomyelinlipidose, die zu den lysosomalen Speicherkrankheiten gehört und durch einen Gendefekt auf Chromosom 11 verursacht wird. Während beim Typ B der Erkrankung hauptsächlich Leber und Milz betroffen sind, kommen beim Typ A noch erhebliche neuronale Probleme hinzu.

Risiken, Nebenwirkungen & Gefahren

Ein weiteres Risiko besteht weniger in der Therapie selbst als vielmehr darin, dass die Grunderkrankung zu spät erkannt wird, so dass die ERT das Fortschreiten zwar verlangsamen kann, die bereits verursachten Schäden sich aber nicht wieder zurückbilden können. Etwa jeder zweite behandelte Patient reagiert auf die Infusionen vorübergehend mit Symptomen wie Fieber und Schüttelfrost. Die Ursachen hierfür sind noch nicht vollständig verstanden. Einige Patienten reagieren mit der Bildung von Antikörpern, und es sind Fälle bekannt, bei denen die Patienten mit Hautausschlägen und Bronchospasmen reagiert haben.

Diagnose vor Beginn der Therapie

Eine Enzymersatztherapie setzt voraus, dass die zugrunde liegende Speicherkrankheit sicher benannt ist. Der Weg dorthin ist oft lang, weil die Beschwerden zu Beginn unspezifisch sind und je nach Erkrankung von Bauchschmerzen und Blutbildveränderungen über Muskelschwäche bis zu brennenden Schmerzen an Händen und Füßen reichen können. Nicht selten vergehen Jahre zwischen den ersten Symptomen und der Zuordnung.

Den Verdacht sichert in der Regel eine Messung der Aktivität des betreffenden Enzyms. Sie erfolgt aus weißen Blutkörperchen oder aus einem eingetrockneten Blutstropfen auf einer Filterkarte, was auch den Versand an ein spezialisiertes Labor erlaubt. Bestätigt wird der Befund anschließend durch eine molekulargenetische Untersuchung, die den zugrunde liegenden Gendefekt benennt. Diese Doppelung hat einen praktischen Grund: Bei Trägerinnen X-chromosomal vererbter Erkrankungen kann die gemessene Enzymaktivität im Normbereich liegen, obwohl die Erkrankung vorliegt – hier führt allein die genetische Untersuchung weiter. Ergänzend werden Biomarker im Blut oder Urin bestimmt, die im Verlauf auch der Kontrolle der Behandlung dienen.

Ist eine Speicherkrankheit gesichert, stellt sich regelmäßig die Frage nach weiteren Betroffenen in der Familie. Weil es sich um Erbkrankheiten handelt, wird eine humangenetische Beratung angeboten; sie erklärt den Erbgang, ordnet das Wiederholungsrisiko ein und bespricht, welchen Angehörigen eine Untersuchung angeboten werden kann. Für einzelne lysosomale Speicherkrankheiten – darunter Morbus Pompe – wurde in Deutschland eine Untersuchung in das erweiterte Neugeborenenscreening aufgenommen, so dass Betroffene erkannt werden können, bevor Symptome auftreten. Der Nutzen einer frühen Erkennung liegt darin, dass bereits eingetretene Organschäden sich nicht mehr zurückbilden lassen.

Ablauf der Behandlung

Die Ersatzenzyme werden als Infusion über eine Vene verabreicht. Die Behandlung findet je nach Erkrankung und Zustand des Patienten in einer Klinikambulanz, in einem spezialisierten Zentrum oder in einer angebundenen Praxis statt; sie wird in festen Abständen wiederholt und ist auf Dauer angelegt. Ein Ende der Therapie ist nicht vorgesehen, solange sie wirkt und vertragen wird, denn das zugeführte Enzym ersetzt lediglich die fehlende Funktion, ohne die Ursache zu beheben.

Vor der ersten Gabe wird über den Ablauf, die möglichen Reaktionen und das Vorgehen bei Beschwerden aufgeklärt. Die Infusion selbst läuft langsam ein und wird überwacht; bei den ersten Anwendungen bleiben die Patienten anschließend noch eine Zeit lang unter Beobachtung. Treten Infusionsreaktionen auf, wird die Zufuhr verlangsamt oder unterbrochen, und der Arzt kann vor der nächsten Gabe eine vorbeugende Medikation ansetzen, üblicherweise aus der Gruppe der Antihistaminika und der fiebersenkenden Mittel. Über die Auswahl und die Anwendung entscheidet allein der behandelnde Arzt.

Bei Patienten, die die Behandlung über längere Zeit gut vertragen, kommt eine Verlagerung in die häusliche Umgebung in Betracht. Voraussetzung sind eine ärztliche Freigabe, eine Einweisung und eine geregelte Anbindung an das behandelnde Zentrum; die Infusion übernimmt dann eine Pflegefachkraft oder – nach entsprechender Schulung – der Patient selbst. Für Kinder und für Menschen mit schwierigen Venenverhältnissen kann ein dauerhafter Zugang in Form eines Portkatheters angelegt werden, der unter der Haut liegt und wiederholte Punktionen erspart.

Grenzen der Enzymersatztherapie

Die Reichweite des Verfahrens ist begrenzt, und zwar aus mehreren Gründen. Der bekannteste ist die Molekülgröße, die den Übertritt ins Gehirn verhindert; deshalb bleiben Verlaufsformen mit Beteiligung des Nervensystems von der Behandlung im Wesentlichen unberührt. Doch auch außerhalb des Nervensystems erreicht das infundierte Enzym nicht jedes Gewebe gleich gut. Gut durchblutete Organe wie Leber und Milz nehmen es bereitwillig auf, während Knochen, Knorpel, Herzklappen und die Hornhaut des Auges schlecht erreicht werden. Beschwerden am Bewegungsapparat sprechen deshalb oft weniger an als Veränderungen an den inneren Organen.

Hinzu kommt die Zeit. Was an Organen bereits umgebaut oder vernarbt ist, bildet sich durch die Zufuhr des fehlenden Enzyms nicht zurück; die Behandlung kann das Fortschreiten aufhalten oder verlangsamen und Beschwerden mildern. Wie deutlich der Effekt ausfällt, ist von Erkrankung zu Erkrankung und von Patient zu Patient verschieden und lässt sich vorab nicht zusagen. Bilden sich Antikörper gegen das zugeführte Enzym, kann dessen Wirkung nachlassen; dieser Verlauf wird durch Kontrollen überwacht.

Schließlich ist die Enzymersatztherapie an eine dauerhafte, aufwendige Versorgung gebunden. Die Präparate werden für sehr kleine Patientengruppen hergestellt und gehören zu den kostspieligsten Dauerbehandlungen überhaupt; die Versorgung ist an spezialisierte Zentren geknüpft, die nicht überall erreichbar sind. Die regelmäßigen Infusionstermine prägen den Alltag der Betroffenen und ihrer Familien über Jahre.

Andere Behandlungsansätze

Neben dem Enzymersatz werden weitere Wege verfolgt, von denen einige nur für bestimmte Erkrankungen oder bestimmte Mutationen in Frage kommen.

• Bei der Substratreduktion wird nicht das fehlende Enzym ersetzt, sondern die Bildung der Substanz gehemmt, die sich sonst anhäuft. Der Wirkstoff wird als Tablette eingenommen und ist klein genug, um Gewebe zu erreichen, die für infundierte Enzyme unzugänglich bleiben.
• Bei der Chaperon-Behandlung stabilisiert ein Wirkstoff ein fehlgefaltetes, aber grundsätzlich noch funktionsfähiges körpereigenes Enzym. Dieser Ansatz kommt nur für Patienten mit bestimmten Genveränderungen in Betracht, was vorab genetisch geprüft wird.
• Für einzelne schwere Verlaufsformen, insbesondere bei früh erkanntem Hurler-Pfaundler-Syndrom, kann eine Stammzelltransplantation erwogen werden. Die übertragenen Blutstammzellen bilden dauerhaft das fehlende Enzym. Der Eingriff ist mit erheblichen Risiken verbunden und an einen frühen Zeitpunkt gebunden.
• Verfahren der Gentherapie, die dem Körper die Bauanleitung für das fehlende Enzym dauerhaft zuführen sollen, werden für mehrere lysosomale Speicherkrankheiten erprobt. Für die breite Anwendung stehen sie überwiegend noch nicht zur Verfügung.

Unabhängig davon bleibt die Behandlung der einzelnen Beschwerden wichtig. Dazu gehören je nach Erkrankung die Behandlung von Schmerzen, Physiotherapie und Ergotherapie zum Erhalt der Beweglichkeit, orthopädische Maßnahmen, die Versorgung von Herz und Nieren, Hörhilfen sowie Atemunterstützung bei Schwäche der Atemmuskulatur.

Verlaufskontrolle und Betreuung

Die Behandlung wird in festen Abständen überprüft. Kontrolliert werden je nach Erkrankung die Herzfunktion mittels Echokardiographie, die Nierenwerte, das Blutbild, die Größe von Leber und Milz, die Lungenfunktion, das Hörvermögen sowie die Beweglichkeit; bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie ergänzen die Untersuchungen. Aus dem Vergleich der Befunde über die Zeit ergibt sich, ob die Erkrankung zum Stillstand gekommen ist oder weiter fortschreitet.

Weil die einzelnen Erkrankungen sehr selten sind, werden die Verläufe vieler Patienten in internationalen Registern erfasst. Aus ihnen stammt ein erheblicher Teil des heutigen Wissens über den Langzeitverlauf unter Behandlung. Betroffene werden gefragt, ob sie einer solchen Erfassung zustimmen; die Teilnahme ist freiwillig.

Zur Betreuung gehört auch die Seite, die sich nicht messen lässt. Eine seltene, fortschreitende Erkrankung mit lebenslanger Infusionsbehandlung belastet Betroffene und Angehörige, wirft Fragen zu Schule, Ausbildung, Beruf und Familienplanung auf und führt oft zu einer langen Suche nach Ansprechpartnern. Patientenorganisationen für die einzelnen Speicherkrankheiten vermitteln Kontakte zu spezialisierten Zentren und zu anderen Betroffenen; psychologische Unterstützung und sozialrechtliche Beratung können über die behandelnde Einrichtung angefragt werden.

Entwicklung des Verfahrens

Der Gedanke, eine Speicherkrankheit durch Zufuhr des fehlenden Enzyms zu behandeln, geht auf die Erforschung der Lysosomen zurück. Ihr Entdecker, der belgische Biochemiker Christian de Duve, formulierte bereits in den 1960er Jahren die Überlegung, dass sich der Ausfall eines lysosomalen Enzyms grundsätzlich durch Ersatz von außen ausgleichen lassen müsste. Bis zur praktischen Umsetzung vergingen Jahrzehnte, denn das zugeführte Enzym muss nicht nur im Blut stabil bleiben, sondern auch von den Zellen aufgenommen und in die Lysosomen weitergeleitet werden. Möglich wurde das erst, als der Aufnahmeweg über bestimmte Zuckerreste an der Oberfläche des Enzymmoleküls verstanden und für die Herstellung nutzbar gemacht war.

Die ersten Präparate wurden für Morbus Gaucher entwickelt und zu Beginn aus menschlichem Gewebe gewonnen, was die verfügbare Menge stark begrenzte. Anfang der 1990er Jahre kam die erste Enzymersatztherapie für diese Erkrankung auf den Markt; wenig später löste ein gentechnisch hergestelltes Präparat die aufwendige Gewinnung aus Gewebe ab. In den folgenden Jahren wurden Ersatzenzyme für weitere lysosomale Speicherkrankheiten zugelassen. Ihre Entwicklung ist ein häufig genanntes Beispiel dafür, wie Arzneimittel für sehr kleine Patientengruppen entstehen können, für die sich eine Entwicklung unter üblichen Marktbedingungen kaum rechnen würde.

Quellen

• Zschocke, J., Hoffmann, G. F.: Vademecum metabolicum.
  ISBN: 9783132435506

• Schaaf, C. P., Zschocke, J.: Basiswissen Humangenetik.
  ISBN: 9783662561461

• Murken, J., Grimm, T., Holinski-Feder, E., Zerres, K. (Hrsg.): Taschenlehrbuch Humangenetik.
  ISBN: 9783132416871

• Aktories, K., Flockerzi, V., Förstermann, U., et al.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.
  ISBN: 9783437061257

• Herold, G.: Innere Medizin 2026.
  ISBN: 9783982116655

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