Methicillin
Medizinische Expertise: Dr. med. NonnenmacherQualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer
Letzte Aktualisierung am: 17. September 2026Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.
Sie sind hier: Startseite Wirkstoffe Methicillin
Methicillin ist ein Antibiotikum aus der Wirkstoffgruppe der Penicilline. Es ist nur gegen grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus wirksam und besitzt damit ein sehr schmales Wirkungsspektrum. Heute dient es nicht mehr als Medikament; auch als Indikatorsubstanz bei der MRSA-Resistenzuntersuchung ist es inzwischen durch andere Wirkstoffe abgelöst worden. Seinen Namen trägt die Untersuchung jedoch bis heute.
Inhaltsverzeichnis |
Was ist Methicillin?
Methicillin gilt als erstes Penicillin, bei welchem eine Resistenzfestigkeit gegen die Penicillinase von Bakterien festgestellt wurde. Das charakteristische Merkmal von Methicillin ist ein Betalactamring, der gegen äußere Zerstörung sterisch abgeschirmt ist. Das Enzym Penicillinase baut diesen Betalactamring der Penicilline ab und macht sie dadurch unwirksam.
Methicillin besitzt jedoch eine Seitenkette, die den Zutritt des Enzyms zum Betalactamring behindert. Daher weckte Methicillin viele Hoffnungen, ein wirksames Penicillin gegen grampositive Bakterien zu sein. Im Jahre 1959 wurde es durch das Pharmaunternehmen "Beecham" entwickelt. Anfangs konnten Infektionen mit dem Bakterium Staphylococcus aureus wirksam bekämpft werden. Es entwickelten sich jedoch immer mehr Resistenzen.
Die Abschirmung des Rings war dabei nicht der einzige Weg, den die Arzneimittelforschung gegen die Penicillinase eingeschlagen hat. Der zweite besteht darin, das Enzym selbst auszuschalten: Wirkstoffe wie die Clavulansäure hemmen die Betalactamase und werden zusammen mit einem betalactamaseempfindlichen Antibiotikum gegeben, das dadurch wieder wirksam wird. Beide Wege stehen bis heute nebeneinander, und sie haben verschiedene Reichweiten: Die Verbindung aus Hemmstoff und empfindlichem Antibiotikum deckt ein breites Erregerspektrum ab, während die penicillinasefesten Penicilline von vornherein ein schmales Spektrum besitzen und im Wesentlichen gegen grampositive Erreger gerichtet sind. Gegen die zusätzlich erworbene Transpeptidase der methicillinresistenten Stämme hilft allerdings keiner der beiden Wege, denn dort liegt die Ursache nicht in einem spaltenden Enzym, sondern in einem Ersatzenzym, an dem die gebräuchlichen Betalactame nicht mehr angreifen.
Methicillin musste parenteral (nicht über das Verdauungssystem) appliziert werden, da es säureempfindlich ist und daher im Magen zerstört würde. Später wurde Methicillin durch die ebenfalls penicillinasefesten Penicilline Oxacillin oder Flucloxacillin ersetzt, weil diese säurefest sind und daher auch oral verabreicht werden können. Gleichzeitig führen sie auch zu weniger Nebenwirkungen als Methicillin.
Auch die Überzeugung, dass Methicillin nicht zu Resistenzen in den Bakterienstämmen führen kann, wurde widerlegt. Heute steht der Begriff MRSA (methicillinresistenter Staphylococcus aureus) für den gefährlichen multiresistenten Krankenhauskeim.
Methicillin blieb nicht das einzige penicillinasefeste Penicillin. Seine Nachfolger bilden die Gruppe der Isoxazolylpenicilline, zu der Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin gehören. Ihr Schutz vor dem Enzym beruht auf demselben Grundgedanken wie bei Methicillin: Eine sperrige Seitenkette schirmt den Betalactamring ab, sodass die Penicillinase ihn nicht mehr spalten kann. Der Name Flucloxacillin verrät die chemische Verwandtschaft, denn er steht für Fluor-Chlor-Oxacillin. Weil diese Stoffe vor allem gegen penicillinasebildende Staphylokokken entwickelt wurden, tragen sie auch die Bezeichnung Staphylokokken-Penicilline. Cloxacillin führt die Weltgesundheitsorganisation auf ihrer Liste der unverzichtbaren Arzneistoffe; in Deutschland stehen für diesen Zweck Oxacillin und Flucloxacillin zur Verfügung.
Von dem, was Methicillin einst leistete, ist damit zweierlei geblieben: das Wirkprinzip, das in den Nachfolgesubstanzen weiterlebt, und der Name, der an den Resistenzphänotyp gebunden ist. Der Wirkstoff selbst spielt in der Behandlung keine Rolle mehr.
Pharmakologische Wirkung
Die Mureinschicht wird mithilfe des bakteriellen Enzyms Transpeptidase aufgebaut. Das Enzym Transpeptidase sorgt für die Verbindung von N-Acetylmuraminsäure mit N-Acetylglucosamin zu Murein. Allerdings ist die Transpeptidase empfindlich gegen alle Betalactamantibiotika. Die Betalactamantibiotika hemmen das Enzym durch Bildung einer festen Bindung. Im Rahmen dieser Reaktion öffnet sich der Betalactamring und kann in dieser Form Aminosäuren im aktiven Zentrum des Enzyms binden, sodass die Transpeptidase ihre Wirksamkeit verliert. Durch fortwährende Mutationen ist die Transpeptidase jedoch immer stabiler gegen die Einwirkung der Betalactamantibiotika geworden. So haben sich bereits frühzeitig Resistenzen gegen Betalactampenicilline wie Methicillin entwickelt. Für den wichtigsten Fall, den methicillinresistenten Staphylococcus aureus, gilt nach heutigem Kenntnisstand jedoch ein anderer Weg: Diese Bakterien haben ein zusätzliches Gen erworben, das für eine eigene, von Betalactamantibiotika kaum angreifbare Transpeptidase kodiert. Die Zelle baut ihre Mureinschicht dann mit diesem Ersatzenzym weiter auf, obwohl ihre ursprünglichen Enzyme blockiert sind. Weil das Ersatzenzym die gebräuchlichen Betalactamantibiotika gleichermaßen unwirksam macht, beschränkt sich die Resistenz nicht auf Methicillin. Ganz lückenlos ist sie allerdings nicht: Die europäischen Grenzwerttabellen führen mit Ceftarolin und Ceftobiprol zwei Cephalosporine auf, gegen die ein Teil der methicillinresistenten Stämme empfindlich bleibt.
Zwei Eigenschaften teilt Methicillin mit allen Betalactam-Antibiotika. Die erste betrifft, welche Bakterien überhaupt erreicht werden: Abgetötet werden nur Zellen, die sich gerade teilen und dabei neue Zellwand aufbauen; ruhende Keime bleiben weitgehend unbehelligt. Auf menschliche Zellen bleibt der Angriff dagegen folgenlos, weil diese von Natur aus keine Zellwand aus Murein besitzen und die gehemmte Reaktion bei ihnen gar nicht vorkommt. Darin liegt der Grund für die vergleichsweise gute Verträglichkeit der ganzen Stoffgruppe.
Die zweite Eigenschaft betrifft den zeitlichen Verlauf. Betalactam-Antibiotika wirken zeitabhängig: Für den Erfolg ist nicht der höchste erreichte Wirkstoffspiegel entscheidend, sondern die Dauer, über die der Spiegel oberhalb jener Konzentration bleibt, die das Wachstum des Erregers gerade noch hemmt. Fachsprachlich heißt diese Schwelle minimale Hemmkonzentration. Deshalb werden Wirkstoffe dieser Gruppe über den Tag verteilt mehrfach gegeben oder als länger laufende Infusion verabreicht, statt in einer einzigen großen Gabe. Bei Methicillin kam hinzu, dass es wegen seiner Säureempfindlichkeit ohnehin nur über die Vene verabreicht werden konnte.
Medizinische Anwendung & Verwendung
Ab Ende der fünfziger Jahre wurde Methicillin als Antibiotikum gegen grampositive Bakterien eingesetzt. Es fand besonders Anwendung bei der Bekämpfung von Infektionen mit Staphylococcus aureus. Normalerweise ist dieses Bakterium harmlos. Es findet sich überall auf der Haut und den Schleimhäuten von Mensch und Tier. Bei immungeschwächten Personen kann es jedoch zu schwerwiegenden Infektionen kommen.
Durch Methicillin konnte die Ausbreitung dieser Keime gestoppt werden. Da Methicillin jedoch säureempfindlich ist, musste es durch Infusionen zugeführt werden. Im Laufe der Zeit wurde Methicillin letztlich durch die säureresistenten Betalactamantibiotika Oxacillin, Flucloxacillin und Dicloxacillin ersetzt. Sie wirken auf gleiche Weise wie Methicillin, rufen jedoch weniger Nebenwirkungen hervor.
Ursprünglich wurde Methicillin im Rahmen der MRSA-Resistenztestung als Leitantibiotikum eingesetzt. Daraus resultiert auch die Bezeichnung MRSA für die multiresistenten Krankenhauskeime. Neben der Bezeichnung MRSA hat sich später auch ORSA (oxacillinresistenter Staphylococcus aureus) für die Krankenhauskeime etabliert, da an die Stelle des Methicillins zunächst Oxacillin als Indikatorsubstanz trat.
Auch dieser Stand ist inzwischen überholt. Die europäischen Grenzwerttabellen, nach denen die Laboratorien arbeiten, führen Methicillin nicht mehr als Testsubstanz und weisen für die Plättchentestung stattdessen Cefoxitin aus: Die Methicillinresistenz, so heißt es dort, lasse sich mit Cefoxitin nachweisen, und die Plättchentestung sage sie zuverlässig voraus. Für Staphylococcus aureus gilt ein Isolat danach als methicillinresistent, wenn die Hemmkonzentration von Cefoxitin einen festgelegten Grenzwert überschreitet; Ursache ist in aller Regel eines der beiden Resistenzgene mecA oder mecC. Die Bestimmung der Hemmkonzentration von Oxacillin bleibt daneben ein gültiger Weg, und für einige seltenere Staphylokokkenarten wird ausdrücklich das Oxacillin-Plättchen empfohlen. Der Name MRSA hat den Wirkstoff, der ihn gestiftet hat, damit um Jahrzehnte überdauert.
Die eigentliche medizinische Bedeutung von Methicillin beruht darauf, dass es als erstes penicillinasefestes Penicillin Anwendung fand. Es war ein Schmalbandantibiotikum gegen grampositive Keime.
Die Grenzwerttabellen machen aus dem Ergebnis der Cefoxitin-Prüfung eine Aussage über die gesamte Wirkstoffgruppe. Ein Isolat, das sich gegenüber Cefoxitin als unempfindlich erweist, gilt danach als unempfindlich gegen sämtliche Penicilline. Umgekehrt darf ein Isolat, das sowohl auf Benzylpenicillin als auch auf Cefoxitin anspricht, für alle Penicilline als empfindlich gemeldet werden. Spricht es auf Benzylpenicillin nicht an, wohl aber auf Cefoxitin, so ist es gegenüber den Isoxazolylpenicillinen Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin sowie gegenüber Nafcillin empfindlich, ebenso gegenüber den Kombinationen aus einem Betalactam und einem Hemmstoff der Betalactamase. Die eine Prüfung ersetzt damit eine ganze Reihe von Einzeltestungen – und erklärt, weshalb Methicillin als Testsubstanz entbehrlich geworden ist. Den Ausgangspunkt dieser Regelung bildet eine nüchterne Feststellung derselben Tabellen: Die meisten Stämme von Staphylococcus aureus bilden eine Penicillinase, und ein Teil von ihnen ist darüber hinaus methicillinresistent. Bereits jeder dieser beiden Mechanismen für sich macht die Erreger unempfindlich gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin.
Die Tabellen benennen daneben die Grenzfälle des Verfahrens. Gelegentlich liegt die Hemmkonzentration von Oxacillin bei Staphylococcus aureus hoch, ohne dass eines der beiden Resistenzgene vorläge; solche Stämme tragen die Bezeichnung BORSA, und eine planmäßige Suche nach ihnen wird ausdrücklich nicht empfohlen. Bei koagulasenegativen Staphylokokken außer zwei namentlich genannten Arten liegt die Schwelle für die Oxacillin-Hemmkonzentration erheblich niedriger als bei Staphylococcus aureus. Lässt sich ein koagulasenegativer Stamm nicht bis zur Art bestimmen, sieht das Verfahren einen eigenen Unsicherheitsbereich vor: Innerhalb dieses Bereichs wird die Art bestimmt und nach den Genen mecA und mecC mit einem molekularbiologischen Verfahren gesucht. Für vier seltenere Staphylokokkenarten sagt das Cefoxitin-Plättchen die Methicillinresistenz weniger zuverlässig voraus; dort wird ausdrücklich das Oxacillin-Plättchen mit eigenen Grenzwerten verlangt.
Die Tabellen sind an dieser Stelle auffallend zurückhaltend, was die Nachweisbarkeit der Penicillinase selbst angeht: Kein derzeit verfügbares Verfahren, heißt es dort, könne ihre Bildung bei allen Staphylokokkenarten zuverlässig erkennen – die Methicillinresistenz dagegen sehr wohl, eben über Cefoxitin. Für Staphylococcus aureus gilt die Plättchentestung sogar als verlässlicher als die Bestimmung der Hemmkonzentration, sofern nicht nur der Durchmesser der hemmfreien Zone gemessen, sondern auch deren Rand im durchfallenden Licht betrachtet wird; ein scharf abgesetzter Rand spricht dabei für einen Bildner des Enzyms. Auch für die Cephalosporine leitet sich die Empfindlichkeit der Staphylokokken aus dem Cefoxitin-Befund ab. Einige Cephalosporine sind davon ausgenommen, weil für sie keine Grenzwerte festgelegt sind; sie sollen bei Staphylokokken-Infektionen nicht verwendet werden.
Risiken & Nebenwirkungen
Da der Einsatz von Methicillin schon sehr frühzeitig begann, wurden die ersten Resistenzen gegen Antibiotika mit Methicillin in Zusammenhang gebracht. Es zeigte sich jedoch, dass diese Keime auch Resistenzen gegen andere Betalactamantibiotika entwickelten, da deren Wirkungsweise vergleichbar ist.
Methicillin wurde besonders in Krankenhäusern, anderen medizinischen Einrichtungen oder Pflegeheimen eingesetzt, weil dort die meisten Infektionen mit Staphylococcus aureus, aufgrund vieler hier behandelter immungeschwächter Patienten, auftraten. In der Folge bildeten die Keime zunächst Resistenzen gegen Betalactamantibiotika und später teilweise auch gegen andere Antibiotika aus.
Das Auftreten multiresistenter Keime in Krankenhäusern, anderen medizinischen Einrichtungen und Pflegeheimen stellt heute das Gesundheitswesen vor große Herausforderungen. So hat die massenhafte undifferenzierte Behandlung mit Antibiotika und speziell auch mit Methicillin dazu geführt, dass sich vertraute Infektionen mit den zuvor wirksamen Mitteln nicht mehr behandeln lassen. Zudem ist es heute zunehmend schwieriger, Infektionen mit Staphylococcus aureus bei immungeschwächten Personen einzudämmen, da sich immer mehr Resistenzen gegen bestimmte Antibiotika herausbilden.
Für die Nachfolgesubstanzen gelten eigene Einschränkungen, die den Umgang mit ihnen prägen. Die Fachinformation von Flucloxacillin schließt die Anwendung aus bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff selbst oder gegen andere Betalactam-Antibiotika wie Penicilline und Cephalosporine – die Kreuzallergie innerhalb der Stoffgruppe ist also mitzudenken. Ausgeschlossen ist die Anwendung ferner bei Patienten, bei denen unter einer früheren Behandlung mit demselben Wirkstoff Störungen der Leberfunktion oder eine Gelbsucht aufgetreten sind. Als sehr seltene Nebenwirkung führt dieselbe Fachinformation eine Entzündung des Nierenzwischengewebes auf. Anders als Methicillin ist Flucloxacillin säurestabil und kann deshalb auch als Kapsel eingenommen werden; seine Halbwertszeit liegt in der Größenordnung von knapp einer Stunde, und ausgeschieden wird der Wirkstoff überwiegend über die Nieren, zu einem kleineren Teil über die Galle. Zugelassen ist der Wirkstoff für Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, für Infektionen der Atemwege und für weitere Infektionen durch empfindliche Erreger; die Gabe über die Vene ist dann vorgesehen, wenn die Einnahme über den Mund nicht angemessen ist.
Eines können die Nachfolger allerdings ebenso wenig wie Methicillin: Gegen methicillinresistente Stämme richten sie nichts aus. Genau das macht den Befund aus dem Labor zu einer Weichenstellung für die gesamte Behandlung. Fällt er auf Methicillinresistenz, scheiden sämtliche Penicilline aus, und die Wahl fällt auf Wirkstoffe außerhalb dieser Gruppe.
Quellen
- Suerbaum, S., Burchard, G.-D., Kaufmann, S. H. E., Schulz, T. F. (Hrsg.): Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie.
ISBN: 9783662613849
- Hof, H., Schlüter, D. (Hrsg.): Medizinische Mikrobiologie.
ISBN: 9783132423558
- Ackermann, G. (Hrsg.): Antibiotika und Antimykotika.
ISBN: 9783804729407
- Brodt, H.-R., Simon, C. (Hrsg.): Infektionstherapie.
ISBN: 9783132423435
- Aktories, K., Flockerzi, V., Förstermann, U., Hofmann, F. (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.
ISBN: 9783437426223