Methotrexat
Medizinische Expertise: Dr. med. NonnenmacherQualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer
Letzte Aktualisierung am: 17. September 2026Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.
Sie sind hier: Startseite Wirkstoffe Methotrexat
Methotrexat wird als Medikament für die Chemotherapie bei verschiedenen bösartigen Tumorerkrankungen eingesetzt. Es handelt sich um ein Zytostatikum, welches die schnelle Zellteilung von Krebszellen verhindert. Der Wirkstoff wird zudem nicht nur in der Krebstherapie, sondern auch als Basistherapeutikum bei chronisch-entzündlichen Prozessen mit Erfolg eingesetzt.
Inhaltsverzeichnis |
Was ist Methotrexat?
Methotrexat ist auch unter der Bezeichnung Amethopterin bekannt. Als Zytostatikum ist Methotrexat ein Zellgift, welches die natürliche Teilung von Körperzellen, auch Mitose genannt, unterbindet. Deshalb wird der Wirkstoff vor allem bei Tumorerkrankungen des blutbildenden Systems mit einer hohen Teilungsrate angewendet.
Wie bei allen Zytostatika werden bei der Anwendung auch gesunde Körperzellen in gewissem Umfang in Mitleidenschaft gezogen, was sich für den Patienten durch unangenehme Nebenwirkungen bemerkbar machen kann. Es gibt zur Tumortherapie und zur Behandlung von chronischen Entzündungen unterschiedliche Klassen von Zytostatika.
Methotrexat gehört zu den sogenannten Folsäure-Antagonisten, was bedeutet, dass der Wirkstoff das Enzym Dihydrofolatreduktase hemmt, dieses wichtige Enzym ist zur Zellteilung allerdings unbedingt erforderlich. Chemisch gesehen weist Methotrexat eine hohe Ähnlichkeit mit Folsäure auf und wird deshalb vom Organismus wie Folsäure erkannt und in den Zellstoffwechsel eingeschleust. Folsäure wird dringend zur Bildung von DNA und RNA im Zellkern benötigt, diese Bildung kann jedoch durch das Einschleusen von Methotrexat anstatt der Folsäure nicht mehr durchgeführt werden.
Von der Folsäure ist die Folinsäure zu unterscheiden, die im Körper nicht erst durch die Dihydrofolatreduktase aktiviert werden muss. Nach einer hoch dosierten Gabe von Methotrexat in der Krebstherapie wird deshalb im Anschluss Calciumfolinat verabreicht, um die gesunden Zellen wieder mit Folat zu versorgen; dieses Vorgehen wird als Rescue bezeichnet. Bei der niedrig dosierten Langzeitbehandlung rheumatischer Erkrankungen kann dagegen nach den aktuellen Behandlungsleitlinien eine zusätzliche Gabe von Folsäure oder Folinsäure erwogen werden. Vitaminpräparate, die Folsäure oder Folinsäure enthalten, können die Wirkung von Methotrexat abschwächen.
Pharmakologische Wirkung
Neben der Hemmung des Enzyms, welches für die Einschleusung von Folsäure in den Zellstoffwechsel verantwortlich ist, hemmt MTX allerdings auch weitere Enzyme. Das wichtigste unter ihnen ist das Enzym Thymidylatsynthase. Dieser körpereigene Eiweißbaustein katalysiert die Stoffwechselschritte der Pyrimidinsynthese, welche ebenfalls für den ungehinderten Aufbau von Erbsubstanz im Zellkern, also DNA und RNA, benötigt wird.
Methotrexat greift somit als Chemotherapeutikum gleich an mehreren Schnittstellen an, damit Tumorzellen in ihrer Teilungsrate gestoppt werden können. Die Ausscheidung des Wirkstoffs erfolgt hauptsächlich über die Nieren und letztlich den Urin des Patienten. Gesunde Nieren werden durch diesen Ausscheidungsprozess mit dem Wirkstoff Methotrexat während einer Chemotherapie erheblich belastet. Deshalb ist eine ständige Verlaufskontrolle der Nierenwerte, vor allem des Kreatinins, während einer Chemotherapie mit MTX sehr wichtig. Sobald die Werte anzeigen, dass eine Funktionseinschränkung der Nieren vorliegt, muss die Dosis gesenkt oder die Therapie abgebrochen werden, damit es nicht zu einem terminalen Nierenversagen kommen kann, welches für den Patienten unter Umständen lebensgefährlich sein kann.
Aus Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen, etwa aus Aszites oder einem Erguss im Rippenfell, wird Methotrexat nur langsam ausgeschwemmt. Die Halbwertszeit im Blut verlängert sich dadurch, und es kann zu unerwarteten Vergiftungserscheinungen kommen. Die Fachinformationen sehen deshalb vor, solche Flüssigkeitsansammlungen vor Beginn der Behandlung nach Möglichkeit durch eine Punktion zu entfernen. Aus demselben Grund verstärken alle Umstände, die zu einem Flüssigkeitsmangel führen – Erbrechen, Durchfall oder eine Entzündung der Mundschleimhaut –, die Giftigkeit des Wirkstoffs.
Medizinische Anwendung & Verwendung
Methotrexat, MTX, ist ein Zytostatikum und damit vor allem als Chemotherapeutikum in der Krebsmedizin bekannt. Dort werden sehr hohe, systemisch wirksame Dosen des Arzneimittels, welches verschreibungspflichtig ist, verabreicht. Der Wirkmechanismus zur Bekämpfung von bösartigen Tumorzellen ist in der Fähigkeit von Methotrexat begründet, die Proliferationsrate von bösartigen Zellen stark einzudämmen.
Methotrexat ist jedoch nicht nur ein Chemotherapeutikum, sondern auch ein Immunsuppressivum. Die zelluläre und humorale Körperabwehr wird unter der Gabe von Methotrexat stark herabgesetzt, die betroffenen Patienten sind daher während eines Therapiezyklus besonders anfällig für Infektionen.
Gute Therapieerfolge lassen sich mit dem Wirkstoff Methotrexat auch in der Behandlung von Schuppenflechte und von chronisch-rheumatischen Erkrankungen erzielen. So gilt Methotrexat bei der Behandlung der chronisch-rheumatoiden Arthritis als hilfreich. MTX wird bei dieser Art des chronisch-entzündlichen Rheumatismus als Basistherapeutikum eingesetzt.
Darüber hinaus gibt es weitere Autoimmunerkrankungen, bei denen MTX gute Therapieerfolge verspricht. Darunter beispielsweise Morbus Crohn sowie Lupus erythematodes. Auch bei der Multiplen Sklerose wurde Methotrexat eingesetzt. Im Gegensatz zur Tumortherapie wird MTX bei all diesen Erkrankungen jedoch nur in einer sehr niedrigen Dosierung eingesetzt, weshalb die Nebenwirkungen bedeutend geringer ausfallen als in der Krebstherapie.
Bei der Multiplen Sklerose hat sich die Bewertung inzwischen geändert: Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie empfiehlt ausdrücklich, Methotrexat nicht mehr zur verlaufsmodifizierenden Therapie der Multiplen Sklerose einzusetzen.
Bei rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, Schuppenflechte und Morbus Crohn wird Methotrexat nur einmal wöchentlich angewendet, nicht täglich. Eine versehentlich tägliche Einnahme hat wiederholt zu schweren, teilweise tödlich verlaufenden Vergiftungen geführt. Die Zulassungsinhaber informierten deshalb 2019 in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in einem Rote-Hand-Brief über verschärfte Schutzmaßnahmen. Die Fachinformationen verlangen, den Patienten ausdrücklich auf die wöchentliche Anwendung hinzuweisen und mit ihm einen festen Wochentag dafür zu vereinbaren.
Die wöchentliche Anwendung wird von den Fachinformationen auch dadurch abgesichert, dass der verordnende Arzt den Wochentag der Einnahme auf dem Rezept festlegt. Todesfälle nach versehentlich täglicher Einnahme der Wochendosis sind vor allem bei älteren Menschen gemeldet worden. Verordnet werden soll Methotrexat nur von Ärzten, die über ausreichende Erfahrung in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung mit diesem Wirkstoff verfügen. Bei der Schuppenflechte beschränken die Fachinformationen die Anwendung wegen möglicher schwerwiegender, auch tödlich verlaufender Reaktionen ausdrücklich auf schwere, therapieresistente Formen, die auf andere Behandlungen nicht ausreichend ansprechen.
Vor Beginn der Behandlung sehen die Fachinformationen ein festes Untersuchungsprogramm vor: ein komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild, die Leberenzyme und das Bilirubin, das Serumalbumin, eine Untersuchung auf Hepatitis A, B und C, die Nierenwerte einschließlich der Kreatinin-Clearance sowie bei Bedarf den Ausschluss einer Tuberkulose, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und eine Lungenfunktionsprüfung. Während der Behandlung wird anfangs wöchentlich, dann in größer werdenden Abständen kontrolliert: Mundhöhle und Rachen werden auf Schleimhautveränderungen abgesucht, das Blutbild einschließlich der Blutplättchen wird bestimmt, ebenso die Leberenzyme und die Nierenfunktion, und der Patient wird nach Anzeichen einer Lungenerkrankung gefragt. Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Behandlung, bei jeder Dosisänderung und immer dann nötig, wenn mit erhöhten Wirkstoffspiegeln zu rechnen ist.
Risiken & Nebenwirkungen
Durch die Nebenwirkung der Myelosuppression werden außerdem im Knochenmark nicht mehr ausreichend Blutzellen gebildet, weshalb es zu einer Anämie kommen kann.
Das größte Risiko in einer Therapie mit MTX sind vorgeschädigte Nieren, die ihren Dienst ganz oder teilweise einstellen können und somit zur Dialysepflichtigkeit eines Patienten führen. Absolute Kontraindikationen für die Gabe von Methotrexat sind Schwangerschaft, Stillzeit, eine stark eingeschränkte Nierenfunktion oder Immundefizienzsyndrome. Die Fachinformationen nennen darüber hinaus eine stark eingeschränkte Leberfunktion, Alkoholmissbrauch, vorbestehende Blutbildveränderungen, schwere akute oder chronische Infektionen, Geschwüre der Mundhöhle und des Magen-Darm-Traktes sowie die gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.
Zu den wichtigsten Wechselwirkungen zählen nach den Fachinformationen nichtsteroidale Antirheumatika und Salicylate: Sie setzen im Tierversuch die Ausscheidung von Methotrexat über die Nieren herab, wodurch der Wirkstoffspiegel im Blut und damit die Giftigkeit steigen. In Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis nahmen die Nebenwirkungen dagegen nicht zu, sodass solche Schmerzmittel neben niedrig dosiertem Methotrexat unter engmaschiger ärztlicher Überwachung weiter eingenommen werden dürfen. Dasselbe gilt für Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol oder Pantoprazol. Für die hoch dosierte Anwendung gilt diese Entwarnung nicht: Bei gleichzeitiger Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika sind dort schwere Nebenwirkungen bis zum Tod berichtet worden, darunter eine unerwartet starke Schädigung des Knochenmarks, eine aplastische Anämie und schwere Beschwerden des Magen-Darm-Traktes. Arzneimittel, die einen Folsäuremangel hervorrufen, etwa Sulfonamide oder die Kombination aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol, können die Schädigung des Knochenmarks verstärken. Auch Ciclosporin verstärkt Wirkung und Giftigkeit von Methotrexat.
Zwei Organe verdienen bei einer längeren Behandlung besondere Aufmerksamkeit: die Leber und die Lunge.
Methotrexat kann eine akute Leberentzündung auslösen und nach längerer Anwendung eine chronische, möglicherweise tödliche Leberschädigung mit Vernarbung und Schrumpfleber hervorrufen. Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- bis Dreifache des oberen Normwerts ist bei 13 bis 20 Prozent der Behandelten beschrieben. Bedenklich ist ein anhaltender Anstieg, vor allem zusammen mit einem Abfall des Serumalbumins; dann kommen eine Verringerung der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht. Erschwerend kommt hinzu, dass einer Vernarbung des Lebergewebes normale Leberwerte vorausgehen können; deshalb werden ergänzend nichtinvasive Untersuchungsverfahren und im Einzelfall eine Gewebeentnahme aus der Leber erwogen. Als Risikofaktoren nennen die Fachinformationen früheren übermäßigen Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzyme, Lebererkrankungen in der eigenen oder der familiären Vorgeschichte, einen Diabetes mellitus, starkes Übergewicht, früheren Kontakt mit lebertoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie eine lange Behandlungsdauer. Während der Behandlung soll deshalb auf Alkohol verzichtet und auf weitere lebertoxische Arzneimittel möglichst verzichtet werden. Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus wurde ein Wiederaufflammen der Infektion beobachtet, das teilweise erst nach dem Absetzen auftrat; bei Trägern des Hepatitis-C-Virus verschlechterte sich die bestehende Infektion. Einige dieser Fälle verliefen tödlich.
An der Lunge können ein Erguss, eine Entzündung der Lungenbläschen oder eine Lungenentzündung auftreten. Anzeichen sind ein trockener Reizhusten, Fieber, ein allgemeines Krankheitsgefühl, Husten, Schmerzen im Brustkorb, Atemnot, ein Sauerstoffmangel im Blut und Verschattungen im Röntgenbild. Diese Schädigung kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung plötzlich auftreten, war nicht immer vollständig rückbildungsfähig und ist bereits unter geringen Wochenmengen berichtet worden. Bei Verdacht wird die Behandlung sofort beendet und nach anderen Ursachen wie Infektionen und Tumoren gesucht. Beschrieben sind außerdem Blutungen in die Lungenbläschen sowie Infektionen durch Erreger, die einen gesunden Menschen nicht krank machen – darunter eine Lungenentzündung durch Pneumocystis jirovecii, die tödlich verlaufen kann.
Auch die Haut kann schwer betroffen sein. Berichtet wurden das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse, eine großflächige Ablösung der Oberhaut, jeweils auch mit tödlichem Ausgang. Bei einigen Behandelten tritt eine Lichtempfindlichkeit mit übersteigerter Sonnenbrandreaktion auf; starke Sonnenbestrahlung und UV-Strahlung sind deshalb zu meiden. Eine Bestrahlung kann unter Methotrexat zudem eine bereits abgeheilte Hautentzündung wieder aufflammen lassen.
Am Magen-Darm-Trakt ist die Behandlung zu unterbrechen, sobald eine Entzündung der Mundschleimhaut mit Geschwüren, Durchfall, Bluterbrechen, Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl auftritt. Andernfalls drohen eine blutende Darmentzündung und ein Durchbruch der Darmwand mit tödlichem Ausgang. Am blutbildenden System kann Methotrexat eine Blutarmut, auch in Form einer aplastischen Anämie, einen Mangel an allen Blutzellen, an weißen Blutkörperchen, an neutrophilen Granulozyten oder an Blutplättchen hervorrufen. Erste Anzeichen dieser lebensbedrohlichen Entwicklung können Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen sein.
Auf die Fortpflanzung wirkt Methotrexat während der Behandlung und für kurze Zeit danach ein: Beschrieben sind eine verminderte Zahl von Samenzellen, Störungen der Regelblutung und deren Ausbleiben. Diese Wirkungen scheinen nach dem Ende der Behandlung rückbildungsfähig zu sein. Vor Behandlungsbeginn muss feststehen, dass keine Schwangerschaft vorliegt; Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens sechs Monate danach zuverlässig verhüten. Gelegentlich wurde unter niedrig dosiertem Methotrexat über bösartige Lymphome berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen zurückbildeten; beim Auftreten eines Lymphoms wird deshalb zunächst die Behandlung beendet.
Die Liste der Arzneimittel, die den Methotrexat-Spiegel im Blut und damit dessen Giftigkeit steigern, ist lang. Die Fachinformationen führen unter anderem Doxorubicin, orale Verhütungsmittel, Phenytoin, Barbiturate, Probenecid, Salicylate, Sulfonamide, Tetrazykline, Sulfonylharnstoffe, Penicilline und Chloramphenicol auf. Die lebertoxische Wirkung kann durch regelmäßigen Alkoholkonsum und durch andere leberschädigende Arzneimittel wie Azathioprin, Leflunomid, Retinoide und Sulfasalazin verstärkt werden. Lachgas verstärkt den Eingriff in den Folatstoffwechsel und kann eine schwere, nicht vorhersehbare Schädigung des Knochenmarks auslösen. Umgekehrt kann Methotrexat die Ausscheidung von Theophyllin verringern, weshalb dessen Spiegel überwacht wird; ein übermäßiger Genuss koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke soll während der Behandlung unterbleiben. Eine Strahlentherapie während der Behandlung erhöht die Gefahr eines Gewebsuntergangs in Weichteilen und Knochen.
Ältere Menschen werden in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Vergiftung untersucht, weil Leber- und Nierenleistung mit dem Alter nachlassen. Bei Kindern und Jugendlichen soll die Behandlung nur von Fachärzten mit ausreichender Erfahrung geführt werden.
Quellen
- Berger, D. P., Engelhardt, M., Duyster, J.: Das Rote Buch – Hämatologie und Internistische Onkologie.
ISBN: 9783609512242
- Schmoll, H.-J. (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie.
ISBN: 9783662607473
- Distler, J. H. W. (Hrsg.): Therapie-Handbuch Rheumatologie und Immunologie.
ISBN: 9783437238840
- Peter, H.-H., Pichler, W. J., Müller-Ladner, U. (Hrsg.): Klinische Immunologie.
ISBN: 9783437232565
- Aktories, K., Flockerzi, V., Förstermann, U., Hofmann, F. (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.
ISBN: 9783437426223