Nefazodon

Medizinische Expertise: Dr. med. Nonnenmacher
Qualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer

Letzte Aktualisierung am: 17. September 2026

Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.

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Bei Nefazodon handelt es sich um einen pharmakologischen Wirkstoff, der im Rahmen der Behandlung von Depressionen zur Anwendung kam. Die Substanz zählt zur Gruppe der sogenannten dualserotonergen Antidepressiva. Nefazodon ist ein Phenylpiperazin-Derivat und weist im Hinblick auf seine Struktur sowie teilweise auch bezüglich seiner Wirkung Ähnlichkeiten zu dem Antidepressivum Trazodon auf, das bereits früher entdeckt wurde. In Deutschland ist Nefazodon seit 2003 nicht mehr im Handel.

Was ist Nefazodon?

Bei Nefazodon handelt es sich um einen pharmakologischen Wirkstoff, der im Rahmen der Behandlung von Depressionen zur Anwendung kam; seit 2003 ist er in Deutschland nicht mehr im Handel.

Nefazodon ist ein Wirkstoff, der zur Gruppe der dualserotonergen Antidepressiva gehört. Damit zählt der Wirkstoff zu den Antidepressiva. Bedingt durch schwerwiegende lebertoxische Nebenwirkungen wird Nefazodon in Deutschland nicht mehr vertrieben. Davor war das Medikament ab 1997 in Deutschland unter dem Handelsnamen Nefadar® erhältlich. Mehrere Fälle mit schwerem Versagen der Leber hatten zur Folge, dass das Arzneimittel Nefazodon im Jahr 2003 in Deutschland vom Markt genommen wurde.

Grundsätzlich liegt die Substanz Nefazodon in der pharmakologischen Nutzung als Nefazodonhydrochlorid vor. Dabei handelt es sich um ein kristallines Pulver von weißer Farbe, das eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist. Nefazodon ist ein Derivat von Triazol und Phenylpiperazin. Außerdem weist es strukturelle Ähnlichkeiten zu dem Stoff Trazodon auf.

Pharmakologische Wirkung

Auch bestimmte aktive Metaboliten beeinträchtigen die Serotonin-Rezeptoren. Für die Wirkung relevant ist auch, dass Nefazodon keine nennenswerte Affinität zu dopaminergen und cholinergen Rezeptoren, zu alpha-2- und Beta-Rezeptoren, zum 5-HT1A-Rezeptor und zu Benzodiazepin-Rezeptoren aufweist. An den alpha-1-Rezeptoren wirkt der Stoff dagegen als Gegenspieler, worauf der Blutdruckabfall beim Aufstehen zurückgeführt wird.

Neben Serotonin hemmt Nefazodon auch die neuronale Wiederaufnahme des Botenstoffes Noradrenalin. Zudem verfügt das Medikament Nefazodon über hepatotoxische Merkmale, weshalb es in einigen Fällen zu schwerwiegenden Leberkrankheiten geführt hat.

Die Wirkung am Serotonin-Rezeptor erfolgt in erster Linie antagonistisch. Die Konzentration an Serotonin erhöht sich erst dann, wenn der zuständige Serotonin-Transportstoff eingeschränkt wird. Dieser ist dafür verantwortlich, dass das Monoamin wieder aus dem synaptischen Spalt gelangt. Nefazodon entfaltet dabei seine Wirkung als Hemmstoff für die erneute Aufnahme des Serotonins.

Der Abbau von Nefazodon hängt nicht von dem Enzym CYP2D6 ab: Bei Menschen, die dieses Enzym nur eingeschränkt bilden, ändern sich die Blutspiegel des Wirkstoffs und seiner wichtigsten Abbauprodukte nicht.

Das Arzneimittel Nefazodon wird auf gastrointestinalem Weg komplett und in relativ kurzer Zeit resorbiert. Die maximalen Konzentrationen im Plasma des Blutes werden rasch erreicht. Da der präsystemische Metabolismus sehr stark ist, liegt die Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Substanz bei nur etwa 20 Prozent. Eine gleichzeitige Mahlzeit verzögerte die Aufnahme des Arzneistoffs und senkte die sogenannte systemische Verfügbarkeit zusätzlich.

Die Metabolisierung des Medikaments Nefazodon findet in der Leber statt und erfolgt mit Hilfe des Zytochroms CYP3A4. Nefazodon hemmt dieses Zytochrom zugleich selbst stark. Die drei aktiven Metaboliten sind die Stoffe Meta-Chlorphenylpiperazin, Hydroxynefazodon und Triazoldion. Von besonderer klinischer Bedeutung ist jedoch hauptsächlich Hydroxynefazodon. Dieser Stoff gleicht dem Nefazodon in seinem pharmakologischen Profil nach Art und Ausmaß.

Medizinische Anwendung & Verwendung

Das Medikament Nefazodon kam bei einer Reihe von psychischen Krankheiten zum Einsatz. In erster Linie handelt es sich um ein Arzneimittel, das im Rahmen der Therapie von Depressionen angewendet wurde. Darüber hinaus wurde Nefazodon zum Beispiel auch bei Zwangsstörungen, dem Borderline-Syndrom oder auch Panikattacken verordnet, allerdings außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete.

Die Einnahme des Medikaments erfolgte in der Regel oral. Dabei liegt die Bioverfügbarkeit der Substanz bei circa 20 Prozent. Der Wirkstoff bindet sich im Blut nahezu vollständig an Plasmaproteine. Nefazodon wird zum überwiegenden Teil über den Urin und zu einem kleineren Teil über den Stuhlgang ausgeschieden.

Wird die Dosis von Nefazodon nur leicht erhöht, sind überproportional erhöhte Konzentrationen im Plasma die Folge. Grundsätzlich ist die Plasmahalbwertszeit von Nefazodon und seinem Hauptmetaboliten Hydroxynefazodon kurz und liegt im Bereich weniger Stunden. Nach einer Einzelgabe lagen die Blutspiegel bei über 65-Jährigen höher als bei jüngeren Patienten; bei wiederholter Einnahme fiel der Unterschied deutlich geringer aus, und die Spiegel im Gleichgewichtszustand ändern sich mit dem Alter nicht. Bei einer eingeschränkten Leberfunktion liegen die Werte für den Wirkstoff und seinen Hauptabbaustoff dagegen höher.

Risiken & Nebenwirkungen

Zu den selteneren Nebenwirkungen zählen Haarausfall und Hypoglykämie. Zudem sind sexuelle Störungen möglich. In Einzelfällen wurden schwere Funktionsstörungen der Leber beobachtet, die auch noch Wochen oder Monate nach der Therapie auftreten können. Wird Nefazodon gemeinsam mit MAO-Hemmern eingenommen, drohen schwere, mitunter tödliche Reaktionen. Für ähnlich wirkende Antidepressiva wurden dabei hohes Fieber, Muskelsteife, Muskelzuckungen, schwankende Kreislaufwerte sowie Verwirrtheit und Erregung bis hin zum Koma beschrieben; die Kombination ist deshalb zu unterlassen, und auch beim Wechsel zwischen beiden Mitteln sind Wartezeiten einzuhalten.

Die Leberschädigung im Einzelnen

Das in den Vereinigten Staaten weiterhin gültige Arzneimittel-Etikett stellt die Lebergefahr in einen eingerahmten Warnhinweis. Gemeldet wurde dort etwa ein Fall von Leberversagen mit Todesfolge oder mit anschließender Transplantation je 250 000 bis 300 000 Behandlungsjahre. Das entspricht dem Drei- bis Vierfachen der ohnehin erwarteten Häufigkeit eines Leberversagens. Das Etikett hält zugleich fest, dass diese Zahl wegen der unvollständigen Meldung eine Unterschätzung darstellt und das tatsächliche Risiko erheblich höher liegen könnte. Eine große Beobachtungsstudie an Nutzern von Antidepressiva fand umgekehrt unter rund 30 000 Behandlungsjahren keinen einzigen solchen Fall; beide Zahlen markieren damit die obere und die untere Grenze des Risikos, ohne es genau zu beziffern.

Für den Verlauf nennt das Etikett einen Zeitraum von zwei Wochen bis sechs Monaten zwischen dem Beginn der Behandlung und dem Eintritt der Leberschädigung. In einem Teil der Fälle gingen dunkler Urin und unspezifische Vorzeichen wie Appetitlosigkeit, Unwohlsein und Magen-Darm-Beschwerden voraus; in anderen Fällen trat die Gelbsucht ohne erkennbare Vorboten auf. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte hat sich nicht als geeignet erwiesen, schwere Schäden zu verhüten, doch gilt die frühe Entdeckung zusammen mit dem sofortigen Absetzen als das, was die Aussicht auf Erholung verbessert.

Daraus folgen drei Regeln. Eine Behandlung soll bei aktiver Lebererkrankung oder bei bereits erhöhten Leberwerten gewöhnlich nicht begonnen werden. Steigen die Leberwerte während der Behandlung auf das Dreifache des oberen Normwertes oder darüber, ist der Wirkstoff abzusetzen. Nach einem solchen Absetzen gilt eine erneute Gabe als besonders gefährlich: Für diese Patienten führt das Etikett den Wirkstoff ausdrücklich als gegenanzeigt, ein zweiter Behandlungsversuch kommt nicht in Betracht.

Die Warnung vor Suizidgedanken

Der andere eingerahmte Warnhinweis, den das Etikett noch vor den zur Leber stellt, betrifft eine Eigenschaft, die Nefazodon mit den übrigen Antidepressiva teilt. In kurzzeitigen Untersuchungen erhöhten Antidepressiva bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen gegenüber Scheinmedikament das Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten. Bei Erwachsenen jenseits des vierundzwanzigsten Lebensjahres zeigte sich keine solche Zunahme, und bei Menschen ab fünfundsechzig Jahren war das Risiko unter Antidepressiva sogar geringer als unter Scheinmedikament.

Das Etikett beziffert diese Unterschiede. Je tausend behandelter Patienten traten unter achtzehn Jahren vierzehn zusätzliche Fälle auf, zwischen achtzehn und vierundzwanzig Jahren fünf zusätzliche Fälle; zwischen fünfundzwanzig und vierundsechzig Jahren war es ein Fall weniger, ab fünfundsechzig Jahren waren es sechs Fälle weniger. In den Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen kam kein Suizid vor.

Praktisch bedeutsam ist die Liste der Beschwerden, auf die Angehörige und Betreuer nach dem Etikett achten sollen, weil sie Vorboten aufkommender Suizidalität sein können: Angst, Erregtheit, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, eine quälende Bewegungsunruhe sowie Hypomanie und Manie. Besonders gilt das in den ersten Monaten der Behandlung und bei jeder Änderung der Dosis, gleich in welche Richtung. Vor dem Beginn einer Behandlung soll außerdem geprüft werden, ob hinter der depressiven Episode eine bipolare Störung steht; für deren depressive Phasen ist Nefazodon nicht zugelassen.

Die verbotenen Kombinationen

Das Etikett führt fünf Wirkstoffe auf, die zusammen mit Nefazodon nicht gegeben werden dürfen: Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Carbamazepin. Gegenanzeigen sind ferner eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen seine Hilfsstoffe oder gegen andere Antidepressiva aus der Gruppe der Phenylpiperazine.

Der Grund für die ersten vier Verbote liegt im Abbauweg. Nefazodon hemmt das Enzym CYP3A4 stark, über das diese Stoffe abgebaut werden; ihre Blutspiegel steigen dadurch an. Dasselbe gilt für zwei Beruhigungsmittel aus der Gruppe der Triazolobenzodiazepine, für die das Etikett erhebliche und klinisch bedeutsame Anstiege beschreibt. Für Triazolam ist die Kombination deshalb bei den meisten Patienten, einschließlich der älteren, zu vermeiden, weil sich die nötige Verringerung nicht mit jeder erhältlichen Darreichungsform einstellen lässt.

Gesondert behandelt das Etikett die Monoaminoxidase-Hemmer. Weil Nefazodon die Wiederaufnahme sowohl von Serotonin als auch von Noradrenalin hemmt, soll es nicht zusammen mit einem solchen Mittel angewendet werden – und auch nicht in den ersten beiden Wochen nach dessen Absetzen. Umgekehrt ist nach dem Ende der Nefazodon-Behandlung eine Wartezeit einzuhalten, bevor mit einem Monoaminoxidase-Hemmer begonnen wird. Die schweren, teils tödlichen Reaktionen, die dieser Warnung zugrunde liegen, wurden dabei nicht unter Nefazodon selbst, sondern unter ähnlich wirkenden Antidepressiva beobachtet.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Für die Anwendung, wie das amerikanische Etikett sie bis heute beschreibt, nennt es darüber hinaus mehrere Vorsichtsmaßnahmen; in Deutschland ist der Wirkstoff seit 2003 nicht mehr verfügbar. Ein Blutdruckabfall beim Aufstehen trat in den Zulassungsstudien bei Nefazodon häufiger auf als unter Scheinmedikament; die entsprechenden Meldungen lagen bei rund drei Prozent gegenüber weniger als einem Prozent. Im Vergleich mit den älteren dreiringigen Antidepressiva, bei denen dieser Wert bei rund elf Prozent lag, schnitt Nefazodon allerdings deutlich besser ab. Vorsicht ist dennoch geboten bei bekannten Erkrankungen des Herzens oder der Hirngefäße, die sich durch einen niedrigen Blutdruck verschlechtern können, etwa nach einem Herzinfarkt, bei Angina pectoris oder nach einem Schlaganfall, sowie bei Zuständen, die einen Blutdruckabfall begünstigen, wie Flüssigkeitsmangel oder eine blutdrucksenkende Behandlung.

Ein Umschlagen in eine Manie oder Hypomanie trat bei Patienten ohne bipolare Störung ungefähr so häufig auf wie unter Scheinmedikament, bei Patienten mit bipolarer Störung dagegen häufiger; auch hier lag der Wert unter den dreiringigen Antidepressiva noch höher. Bei einer Manie in der Vorgeschichte ist deshalb Vorsicht geboten.

Seit der Markteinführung wurde in seltenen Fällen über Krampfanfälle einschließlich großer Anfälle berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang belegt wäre. Dasselbe gilt für seltene Meldungen über einen Priapismus, eine schmerzhafte Dauererektion: Tritt eine anhaltende oder unpassende Erektion auf, soll die Behandlung sofort beendet und ein Arzt aufgesucht werden; hält der Zustand länger als einen Tag an, ist ein Urologe hinzuzuziehen. Die Erweiterung der Pupille, die viele Antidepressiva bewirken, kann bei Menschen mit anatomisch engem Kammerwinkel einen Glaukomanfall auslösen.

Zur Anwendung bei Leberzirrhose hält das Etikett fest, dass die im Körper verfügbare Menge des Wirkstoffs und seines Hauptabbaustoffs um rund ein Viertel ansteigt. Patienten mit frischem Herzinfarkt oder instabiler Herzerkrankung waren von den Zulassungsstudien ausgeschlossen; eine Auswertung von Elektrokardiogrammen ergab keine Hinweise auf bedeutsame Veränderungen, wohl aber einen etwas häufigeren langsamen Herzschlag.

Häufigkeit der Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien

Etwa jeder sechste der rund 3 500 Patienten, die den Wirkstoff in den weltweiten Zulassungsstudien erhielten, brach die Behandlung wegen einer unerwünschten Wirkung ab. Am häufigsten führten dazu Übelkeit, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schwäche und Erregtheit.

Bei mindestens fünf von hundert Behandelten und häufiger als unter Scheinmedikament traten auf: Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Übelkeit, Schwindel, Verstopfung, Schwäche, Benommenheit, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit und andere Sehstörungen. In den Vergleichstabellen liegen die Werte für Mundtrockenheit und Übelkeit bei rund einem Viertel der Behandelten gegenüber etwa der Hälfte davon unter Scheinmedikament; Schläfrigkeit betraf ein Viertel gegenüber einem Siebtel, Schwindel siebzehn von hundert gegenüber fünf.

Bei mindestens einem von hundert Behandelten und häufiger als unter Scheinmedikament kamen unter anderem hinzu: Kopfschmerzen, Infekte, Schüttelfrost und Fieber, ein niedriger Blutdruck, Juckreiz und Hautausschlag, Verdauungsbeschwerden, Durchfall, gesteigerter Appetit, Wassereinlagerungen in den Beinen, Durst, Gelenkschmerzen, Gedächtnisstörungen, Missempfindungen, ungewöhnliche Träume, verminderte Konzentration, Gangunsicherheit, Zittern, vermindertes sexuelles Verlangen, Husten, Ohrgeräusche, Geschmacksstörungen, Gesichtsfeldausfälle, häufiges Wasserlassen und ein Harnverhalt. Die Dosisabhängigkeit betrifft aus dieser Aufzählung allein die Ohrgeräusche; im Übrigen traten die häufigeren Wirkungen Übelkeit, Verstopfung, Schläfrigkeit, Schwindel, Verwirrtheit sowie verschwommenes und anderweitig verändertes Sehen in den höheren Dosisbereichen häufiger auf als in den niedrigeren.

Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder und ältere Patienten

Angemessene und gut kontrollierte Untersuchungen an schwangeren Frauen liegen nicht vor. In Untersuchungen an trächtigen Kaninchen und Ratten traten keine Fehlbildungen auf; bei Ratten zeigten sich jedoch eine erhöhte frühe Sterblichkeit der Jungtiere und ein vermindertes Gewicht der Jungen, wenn die Gabe während der Trächtigkeit begann und bis zum Absetzen der Jungen fortgeführt wurde. Die Ursache dieser Todesfälle ist nicht bekannt. Nefazodon soll in der Schwangerschaft deshalb nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Ob der Wirkstoff oder seine Abbaustoffe in die menschliche Milch übergehen, ist nicht bekannt; bei stillenden Frauen ist deshalb Vorsicht geboten. Für Kinder und Jugendliche sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt: Zwei Untersuchungen gegen Scheinmedikament an 286 jungen Patienten mit einer Major Depression reichten für eine Zulassung in dieser Altersgruppe nicht aus.

Von den rund 7 000 Patienten, die in klinischen Studien zur Depression den Wirkstoff erhielten, war knapp ein Fünftel fünfundsechzig Jahre und älter. Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten zeigten sich dabei nicht; eine Wirksamkeit bei älteren Patienten wurde in Untersuchungen gegen Scheinmedikament allerdings auch nicht nachgewiesen. Weil ältere Menschen in Einzelgabestudien höhere Blutspiegel aufwiesen, sah das Etikett für sie einen vorsichtigeren Beginn der Behandlung vor.

Missbrauchspotenzial und Überdosierung

Nach dem amerikanischen Etikett ist Nefazodon kein kontrollierter Stoff im Sinne des dortigen Betäubungsmittelrechts. In Tierversuchen wirkte der Stoff bei Affen, die auf die Selbstverabreichung von Kokain trainiert waren, nicht verstärkend, und in einer kontrollierten Untersuchung am Menschen zeigte sich kein Missbrauchspotenzial. Auf Gewöhnung, körperliche Abhängigkeit oder Entzugserscheinungen wurde der Wirkstoff beim Menschen allerdings nicht planmäßig untersucht.

Aus den Zulassungsstudien sind sieben Überdosierungen berichtet, teils allein, teils zusammen mit anderen Mitteln; keiner dieser Patienten starb. Am häufigsten kam es dabei zu Übelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit. Nach der Markteinführung wurde in seltenen Fällen über Todesfälle berichtet, überwiegend in Verbindung mit Alkohol oder anderen Substanzen, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit Nefazodon belegt wäre.

Die Behandlung entspricht dem allgemeinen Vorgehen bei einer Überdosierung von Antidepressiva: Sicherung der Atemwege, Überwachung von Herzrhythmus und Kreislaufwerten, unterstützende Maßnahmen. Erbrechen soll nicht ausgelöst werden; eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme erfolgt, und Aktivkohle soll gegeben werden. Weil sich der Wirkstoff weit im Gewebe verteilt, sind eine erzwungene Harnausscheidung, eine Blutwäsche oder ein Blutaustausch voraussichtlich ohne Nutzen. Ein besonderes Gegenmittel ist nicht bekannt.

Quellen

• Benkert, O., Hippius, H. (Hrsg.): Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie.
  ISBN: 9783662676844

• Laux, G., Dietmaier, O.: Praktische Psychopharmakotherapie.
  ISBN: 9783437213229

• Falkai, P., Laux, G., Deister, A., Möller, H.-J. (Hrsg.): Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie.
  ISBN: 9783132432659

• Aktories, K., Flockerzi, V., Förstermann, U., Hofmann, F. (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.
  ISBN: 9783437426223

• Geisslinger, G., Gudermann, T., Hinz, B., et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen.
  ISBN: 9783804746541

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