Fludarabin
Medizinische Expertise: Dr. med. NonnenmacherQualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer
Letzte Aktualisierung am: 11. September 2026Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.
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Fludarabin ist ein Zytostatikum, das zur Therapie von malignen Erkrankungen eingesetzt wird. Dafür wird es intravenös als Infusion appliziert.
Was ist Fludarabin?
Fludarabin, auch Fludara oder Fludarabin-5-dihydrogenphosphat genannt, ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Purin-Analoga. Es handelt sich bei dem Stoff um ein sogenanntes fluoriertes Nukleotid-Analogon von Vidarabin. Nukleotid Analoga weisen strukturelle und / oder funktionelle Ähnlichkeiten mit Nukleotiden auf. Nukleotide sind die Grundbausteine der Desoxyribonukleinsäure (DNA) und der Ribonukleinsäure (RNA). Purine sind ebenfalls wichtige Bausteine der Nukleinsäuren.
Im Gegensatz zu den meisten Nukleotiden enthält Fludarabin keine β-D-Ribofuranose, sondern die β-D-Arabinofuranose. Zudem trägt das Adenin in der 2-Stellung ein Fluoratom.
Bei niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen wird Fludarabin eingesetzt, dort allerdings außerhalb der Zulassung. Ferner kommt es zur Behandlung von akuten Leukämien zum Einsatz. Auch die chronisch-lymphatische Leukämie (CLL) wird mit Fludarabin behandelt.
Pharmakologische Wirkung
Die Umwandlung erfolgt durch eine Phosphorylierung. Bei der Phosphorylierung wird eine Phosphatgruppe an ein organisches Molekül gehängt. Dadurch entsteht ein phosphoryliertes Molekül. Das Fludarabin-ATP ist die eigentlich wirksame Form des Fludarabins. Der Arzneistoff greift in die DNA-Synthese ein und hemmt die Ribonukleotidreduktase. Dieses Enzym bildet das letzte Glied in der Synthese der DNA-Bausteine. Ohne die Ribonukleotidreduktase kann der Organismus keine DNA-Bausteine herstellen. Immer dann, wenn eine Zelle sich teilt oder DNA-Schäden reparieren muss, ist sie auf die Ribonukleotidreduktase angewiesen.
Viele Krebszellen erhöhen durch Modifizierungen die Umsatzrate der Ribonukleotidreduktase. Dadurch können sie sich schneller teilen. Das Fludarabin setzt an dieser Stelle an. Durch die Hemmung der Ribonukleotidreduktase können sich die Zellen langsamer oder gar nicht mehr teilen. Da sich Krebszellen in der Regel sehr häufig teilen, sind sie besonders von der Wirkung des Arzneistoffes betroffen.
Fludarabin hemmt allerdings nicht nur die Ribonukleotidreduktase, sondern auch die DNA-Polymerase. Genau wie die Ribonukleotidreduktase ist auch die DNA-Polymerase ein Enzym. Es katalysiert die DNA-Synthese aus Desoxyribonukleotiden und spielt somit eine wichtige Rolle bei der Replikation der DNA. Wenn die DNA-Polymerase gehemmt wird, können die Erbinformationen nicht mehr korrekt kopiert werden. Ferner wird das Fludarabin-Nukleotid in die DNA der betroffenen Zelle eingebaut. Dies führt zur Apoptose der Zelle. Die Apoptose ist auch als programmierter Zelltod bekannt. Durch die Schädigung des Erbguts löst die Zelle ihren eigenen Tod aus und geht zugrunde.
Medizinische Anwendung & Verwendung
Fludarabin wird zur Therapie von niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen genutzt. 'Non-Hodgkin-Lymphom' ist ein Sammelbegriff für alle bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems mit Ausnahme des Morbus Hodgkin. Nicht schmerzhafte Lymphknotenvergrößerungen sind für die Erkrankung ebenso typisch wie eine erhöhte Infektanfälligkeit. Eventuell leiden die Betroffenen zudem unter Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und Müdigkeit.
Fludarabin wird auch zur Behandlung von akuten Leukämien eingesetzt. Leukämien werden in der Umgangssprache auch als Blutkrebs bezeichnet. Es handelt sich dabei um maligne Erkrankungen des blutbildenden oder des lymphatischen Systems. Im weiteren Sinne können Leukämien den Krebserkrankungen zugeordnet werden. Bei den akuten Leukämien gibt es die akute myeloische Leukämie (AML) und die akute lymphatische Leukämie (ALL). Bei beiden kommt Fludarabin zum Einsatz, allerdings außerhalb seiner Zulassung: Die Fachinformation nennt als Anwendungsgebiet allein die chronisch-lymphatische Leukämie der B-Zellen.
Bei den chronischen Leukämien kann ebenfalls zwischen einer myeloischen und einer lymphatischen Variante unterschieden werden. Fludarabin wird nur bei der Behandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie genutzt. Die CLL ist ein niedrigmalignes, leukämisch verlaufendes Non-Hodgkin-Lymphom der B-Zellen. Sie ist die Leukämieform, die in der westlichen Welt am häufigsten vorkommt. Für die Erstbehandlung der CLL galt eine Chemoimmuntherapie mit Fludarabin lange als Standard. Heute werden dort nach den Leitlinien der Fachgesellschaften vorrangig zielgerichtete Hemmstoffe eingesetzt, die in die Signalübertragung der B-Zellen oder in die Steuerung des programmierten Zelltods eingreifen.
Anwendungsgebiet und Zulassungsrahmen
Die deutsche Fachinformation eines Fludarabinphosphat-Präparats nennt als Anwendungsgebiet allein die Behandlung der chronisch-lymphatischen B-Zell-Leukämie bei erwachsenen Patienten, und zwar unter der zusätzlichen Voraussetzung ausreichender Reserven des Knochenmarks. Andere Erkrankungen sind dort nicht aufgeführt.
Auch innerhalb dieses Anwendungsgebiets ist der Einsatz eingegrenzt. Eine Erstbehandlung mit Fludarabin soll nach der Fachinformation nur bei fortgeschrittener Erkrankung eingeleitet werden oder bei früheren Krankheitsstadien dann, wenn Beschwerden bestehen oder Anzeichen für ein Fortschreiten vorliegen. Für die Zuordnung der Stadien werden die gebräuchlichen Einteilungen nach RAI und nach Binet herangezogen.
Aus dieser engen Fassung folgt, dass jede Anwendung bei anderen bösartigen Erkrankungen des Blutes oder des lymphatischen Systems außerhalb der Zulassung erfolgt. Das ist in der Krebsmedizin nicht ungewöhnlich, verlangt aber eine eigene ärztliche Begründung und eine gesonderte Aufklärung der Behandelten.
Verteilung und Ausscheidung im Körper
Fludarabinphosphat ist selbst noch nicht die wirksame Form, sondern ein wasserlöslicher Vorläuferstoff. Nach der Infusion wird ihm rasch die Phosphatgruppe abgespalten, sodass das Nukleosid Fludarabin entsteht. Erst in den Zellen wird dieses schrittweise wieder mit Phosphatgruppen besetzt, bis das dreifach phosphorylierte Molekül vorliegt, das als einziger Abbaustoff eine zellschädigende Wirkung hat.
In den Leukämiezellen reichert sich diese wirksame Form deutlich stärker an, als es den Spiegeln im Blutplasma entspricht. Die Aufnahme in die Zellen erfolgt aktiv, und je länger und stärker die Zellen dem Wirkstoff ausgesetzt sind, desto mehr wirksames Molekül sammelt sich in ihnen an.
Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die Nieren; ein erheblicher Teil der verabreichten Menge findet sich im Urin wieder. Aus diesem Grund hängt die Ausscheidung unmittelbar von der Nierenleistung ab: Bei eingeschränkter Nierenfunktion verbleibt der Wirkstoff länger im Körper und wirkt stärker. Die Fachinformation verlangt deshalb, bei Patienten ab dem 65. Lebensjahr vor Beginn der Behandlung die Nierenleistung zu bestimmen.
Der Wirkstoff wird im Blut nur in geringem Maß an Eiweiße gebunden. Eine Anreicherung über mehrere Behandlungszyklen hinweg ist nicht zu erwarten; innerhalb eines Behandlungsblocks steigen die Talspiegel im Blut jedoch an.
Risiken & Nebenwirkungen
Der Mangel an roten Blutkörperchen führt zu einer Anämie. Diese äußert sich durch Blässe und Abgeschlagenheit. Der Mangel an weißen Blutkörperchen, die Leukopenie, hat eine starke Infektanfälligkeit zur Folge. Die Thrombozytopenie, der Mangel an Thrombozyten, führt zu einer erhöhten Blutungsneigung.
Eine Myelosuppression ist lebensbedrohend. Besonders gefährlich ist die Kombination aus Myelosuppression und Immunsuppression. Durch das Fludarabin werden die CD4-Helferzellen, die CD8-Suppressorzellen und die natürlichen Killerzellen reduziert. Auch die Antikörper verringern sich. Dadurch kann es zu schweren Infektionen kommen, die im schlimmsten Fall tödlich verlaufen.
Wie bei anderen Zytostatika auch, kann es unter der Einnahme von Fludarabin zu Übelkeit, Schwächegefühl, Fieber und Appetitlosigkeit kommen. Eine Überdosierung kann zudem schwere neurologische Symptome hervorrufen. Die Überdosierung kann tödliche Folgen haben.
Fludarabin darf nicht bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Purin-Analoga eingesetzt werden. Ferner darf bei der Verabreichung des Arzneistoffes keine schwere Niereninsuffizienz vorliegen. Bei einer mäßig eingeschränkten Nierenfunktion wird die Dosis verringert und die Behandlung engmaschig überwacht. Auch eine dekompensierte hämolytische Anämie ist eine Kontraindikation. Während der Stillzeit darf Fludarabin wegen der zytotoxischen Wirkung nicht eingesetzt werden; in der Schwangerschaft ist die Anwendung nur zulässig, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die Gefahren für das ungeborene Kind überwiegt.
Wechselwirkungen bestehen mit Pentostatin, Dipyridamol, Inhibitoren der Adenosinaufnahme und mit verschiedenen Impfstoffen.
Warnhinweise & Vorsichtsmaßnahmen
Neben der Knochenmarkhemmung nennt die Fachinformation mehrere Gefahren, die für die Behandlung bestimmend sind.
Autoimmunreaktionen: Unabhängig davon, ob in der Vorgeschichte Autoimmunerkrankungen bekannt sind, können unter oder nach der Behandlung lebensbedrohliche und mitunter tödliche Autoimmunphänomene auftreten. Am bedeutsamsten ist die autoimmunhämolytische Anämie, bei der Antikörper die eigenen roten Blutkörperchen zerstören. Bei den meisten Betroffenen tritt sie bei einer erneuten Behandlung mit Fludarabin wieder auf. Behandelt wird sie vor allem mit Bluttransfusionen und mit Kortisonpräparaten; bei einer Blutzersetzung wird die Fludarabin-Behandlung abgebrochen.
Transfusionsbedingte Abstoßungsreaktion: Nach der Übertragung nicht bestrahlten Blutes ist bei mit Fludarabin behandelten Patienten eine Reaktion der übertragenen Abwehrzellen gegen den Empfänger beobachtet worden, die sehr häufig tödlich verlief. Wer Fludarabin erhält oder erhalten hat und eine Bluttransfusion benötigt, bekommt deshalb ausschließlich bestrahltes Blut.
Tumorzerfallsyndrom: Bei großer Tumormasse kann der rasche Zerfall der Krebszellen den Stoffwechsel entgleisen lassen. Weil die Wirkung von Fludarabin bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, wird für gefährdete Patienten eine stationäre Überwachung während des ersten Behandlungsblocks erwogen.
Nervensystem: In Dosisfindungsstudien mit weit höheren Mengen als der heute empfohlenen traten schwere neurologische Schäden bis hin zu Erblindung, Koma und Tod auf, und zwar erst Wochen nach der letzten Gabe. Im heute üblichen Rahmen sind schwere Schäden des Zentralnervensystems selten. Beschrieben sind außerdem Schädigungen der weißen Hirnsubstanz, die sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Krampfanfälle, Sehstörungen, Verwirrtheit oder Lähmungen ankündigen können; sie können bleibend oder tödlich sein. Bei entsprechendem Verdacht wird die Behandlung unterbrochen und das Gehirn bildgebend untersucht; bestätigt sich die Diagnose, wird Fludarabin dauerhaft abgesetzt.
Haut: Bei einzelnen Patienten hat sich während oder nach der Behandlung ein bestehender Hautkrebs verschlechtert oder erneut gezeigt.
Leber und Nieren: Bei eingeschränkter Leberfunktion wird Fludarabin nur mit Vorsicht und nach Abwägung angewendet. Bei mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Menge verringert und engmaschig überwacht.
Impfungen: Während und nach der Behandlung sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen zu vermeiden.
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Die Fachinformation ordnet die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeitsklassen. Sehr häufig, also bei mindestens einem von zehn Behandelten, treten auf: Infektionen einschließlich durch die Abwehrschwäche begünstigter Erreger und einer Lungenentzündung, ein Mangel an weißen Blutkörperchen, an roten Blutkörperchen und an Blutplättchen, Husten, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Fieber, Müdigkeit und Schwäche.
Häufig, das heißt bei mindestens einem von hundert und weniger als einem von zehn Behandelten, sind eine allgemeine Knochenmarkhemmung, Appetitlosigkeit, eine Schädigung der Nerven an Armen und Beinen, Sehstörungen, Wasseransammlungen im Gewebe, eine Entzündung der Schleimhäute und der Mundschleimhaut, Schüttelfrost, allgemeines Krankheitsgefühl und Hautausschlag.
Gelegentlich beschrieben sind Autoimmunerkrankungen, das Tumorzerfallsyndrom, Verwirrtheit, eine Schädigung des Lungengewebes mit Atemnot, Blutungen im Magen-Darm-Trakt, auffällige Werte der Bauchspeicheldrüsen- und Leberenzyme. Selten sind durch das Epstein-Barr-Virus ausgelöste Wucherungen des lymphatischen Gewebes, Koma, Krampfanfälle, Unruhe, Erblindung, eine Entzündung oder Schädigung des Sehnervs, Herzschwäche, Herzrhythmusstörungen, Hautkrebs sowie schwere Hautablösungen. Ohne Angabe einer Häufigkeit werden Hirnblutungen, Schädigungen der weißen Hirnsubstanz, Lungenblutungen und eine blutige Blasenentzündung geführt.
Zusätzlich kann eine spätere Erkrankung des Knochenmarks oder eine akute myeloische Leukämie auftreten; die Fachinformation bringt sie vor allem mit einer vorausgegangenen, gleichzeitigen oder nachfolgenden Behandlung durch alkylierende Substanzen, Topoisomerase-Hemmstoffe oder Bestrahlung in Verbindung.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Die Kombination mit Pentostatin wird nicht empfohlen. Grund dafür ist eine klinische Untersuchung bei fortgeschrittener chronisch-lymphatischer Leukämie, in der tödlich verlaufende Schädigungen der Lunge unannehmbar häufig auftraten.
Dipyridamol und andere Stoffe, die die Aufnahme von Adenosin in die Zellen hemmen, können die Wirksamkeit von Fludarabin vermindern.
Mit Cytarabin ergibt sich umgekehrt eine verstärkende Wechselwirkung: In Untersuchungen an Zellen und an Patienten stieg die Menge des wirksamen Cytarabin-Abbaustoffs innerhalb der Leukämiezellen an, während sich die Spiegel im Blut nicht änderten.
Hat eine Behandlung mit Fludarabin nicht angesprochen, ist der Wechsel auf Chlorambucil zu vermeiden: Die meisten Patienten, bei denen Fludarabin wirkungslos blieb, sprachen auch auf Chlorambucil nicht an.
Fortpflanzung, Schwangerschaft und Stillzeit
Fludarabinphosphat schädigt das Erbgut. Frauen im gebärfähigen Alter müssen deshalb während der Behandlung und noch einige Monate darüber hinaus zuverlässig verhüten; für Männer gilt eine entsprechende Vorgabe, und sie sollen in dieser Zeit kein Kind zeugen.
Während der Schwangerschaft darf Fludarabin nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die Gefahren für das ungeborene Kind überwiegt. Für die Stillzeit führt die Fachinformation den Wirkstoff dagegen ausdrücklich als Gegenanzeige, weil Untersuchungen an Tieren einen Übergang in die Milch nahelegen und schwerwiegende Schäden beim Säugling zu befürchten sind.
Die Behandlung beeinträchtigt die Fruchtbarkeit von Frauen wie Männern. Wer sich Kinder wünscht, soll vor Beginn der Behandlung genetisch beraten werden; Männern wird zusätzlich eine Beratung über Möglichkeiten zum Erhalt der Fruchtbarkeit angeboten.
Fludarabin kann außerdem die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen, weil unter der Behandlung Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrtheit, Unruhe und Krampfanfälle beobachtet wurden.
Was über die Wirksamkeit bekannt ist
In einer großen Vergleichsstudie an nicht vorbehandelten Menschen mit chronisch-lymphatischer B-Zell-Leukämie wurde Fludarabin gegen Chlorambucil geprüft. Unter Fludarabin sprachen deutlich mehr Behandelte überhaupt an, und deutlich mehr erreichten eine vollständige Rückbildung der Erkrankung; auch die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum erneuten Fortschreiten fielen länger aus. Die mittlere Überlebenszeit unterschied sich zwischen beiden Gruppen dagegen nicht.
Der Anteil der Behandelten mit unerwünschten Wirkungen war in beiden Gruppen annähernd gleich hoch. Unter Fludarabin traten Störungen der weißen Blutzellen häufiger auf, unter Chlorambucil dagegen häufiger Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Leberschäden. Wer auf Fludarabin zunächst angesprochen hat, spricht auf eine erneute Behandlung mit demselben Wirkstoff mit guter Aussicht wieder an.
Quellen
- Engelhardt, M., Mertelsmann, R., Duyster, J. (Hrsg.): Das blaue Buch – Chemotherapie-Manual Hämatologie und Onkologie.
ISBN: 9783662677483
- Berger, D. P., Engelhardt, M., Duyster, J.: Das Rote Buch – Hämatologie und Internistische Onkologie.
ISBN: 9783609512242
- Kreuzer, K.-A. (Hrsg.): Referenz Hämatologie.
ISBN: 9783132400535
- Eucker, J., Scholz, C. W. (Hrsg.): Facharztwissen Hämatologie Onkologie.
ISBN: 9783437212079
- Geisslinger, G., Gudermann, T., Hinz, B., et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen.
ISBN: 9783804746541