Clozapin
Medizinische Expertise: Dr. med. NonnenmacherQualitätssicherung: Dipl.-Biol. Elke Löbel, Dr. rer. nat. Frank Meyer
Letzte Aktualisierung am: 11. September 2026Dieser Artikel wurde unter Maßgabe medizinischer Fachliteratur und wissenschaftlicher Quellen geprüft.
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Clozapin ist ein Neuroleptikum. Es dient zur Therapie von Schizophrenie und Psychosen, wenn andere Medikamente dafür ungeeignet sind.
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Was ist Clozapin?
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Das verschreibungspflichtige Antipsychotikum Clozapin wird zur Gruppe der Neuroleptika gezählt. Der Wirkstoff kommt zum Einsatz, wenn andere Arzneimittel bei der Behandlung von Psychosen oder Schizophrenie entweder nicht die erhoffte Wirkung zeigen oder der Patient sie nicht verträgt. Als therapieresistent gilt eine Schizophrenie dabei dann, wenn mindestens zwei verschiedene Neuroleptika – darunter ein atypisches – in ausreichender Dosis und über einen ausreichenden Zeitraum keine befriedigende Besserung erbracht haben. Vor der Anwendung des Neuroleptikums muss ein Blutbild des Erkrankten erstellt werden.
Die Entwicklung von Clozapin fand Ende der 1950er Jahre durch die Schweizer Wander AG statt. Dabei wurde unter ca. 2000 unterschiedlichen Stoffen ein Screening zur Herstellung von neuen Antidepressiva vorgenommen. 1960 wurde der Wirkstoff patentiert, wobei seine antipsychotischen Effekte zunächst unentdeckt blieben. Mitte der 1960er Jahre fanden weitere Versuche an Menschen statt, die unter chronisch-produktiver Schizophrenie litten. Im Rahmen der Studien bemerkten die Forscher schließlich auch die antipsychotische Wirkung von Clozapin.
Auf den Markt gelangte das Medikament 1972 unter der Präparatbezeichnung Leponex®, das in Europa oft verschrieben wurde. 1975 kam es jedoch in Finnland bei mehreren Patienten zu Agranulozytose-Fällen mit tödlichem Verlauf, für deren Auslösung Clozapin verantwortlich war. Aus diesem Grund erließen mehrere Staaten wie Deutschland spezielle Regelungen für den Gebrauch des Arzneimittels. So war der Arzt verpflichtet, dem Hersteller die Verordnung von Clozapin mitzuteilen, woraufhin er ein Informationspaket über das Mittel erhielt. Erst nach schriftlicher Zusicherung des Arztes, die Daten zu berücksichtigen, durfte er das Antipsychotikum verschreiben. 1990 gelangte der Wirkstoff auch in den USA unter dem Handelsnamen Clozaril® auf den Markt. In den folgenden Jahren wurden mehrere Generika herausgegeben.
Bis heute ist Clozapin, trotz zahlreicher Bemühungen der Forschung, das einzige Mittel dieser Art geblieben, von dem in hoher Dosierung keine Parkinson-ähnlichen Bewegungsstörungen verursacht werden. Da andere Neuroleptika wie Risperidon oder Quetiapin ein weit geringeres Agranulozytose-Risiko tragen, erhalten sie gegenüber Clozapin jedoch oft den Vorzug.
Pharmakologische Wirkung
Indem Clozapin die Dopamin-Rezeptoren blockiert, können sich die Funktionen des Gehirns wieder normalisieren. Angststörungen sowie Erregungszustände werden abgemildert und Konzentration und Gedächtnis verbessern sich.
Die Einordnung als atypisches Neuroleptikum trifft auf Clozapin allerdings in besonderer Weise zu: Der Wirkstoff besetzt die Dopamin-Rezeptoren vom Typ D2 nur schwach, bindet dafür stark an den Rezeptortyp D4 und greift zugleich an zahlreichen weiteren Rezeptoren an, unter anderem an denen für Acetylcholin, Histamin und Noradrenalin. Aus diesem breiten Bindungsmuster erklären sich sowohl die geringe Neigung zu Bewegungsstörungen als auch ein großer Teil der Nebenwirkungen.
Ein zweiter Unterschied zu den klassischen Neuroleptika betrifft den Hormonhaushalt. Während jene den Spiegel des Hormons Prolaktin im Blut deutlich anheben, führt Clozapin nach der Fachinformation nur zu einer geringen oder zu gar keiner Erhöhung. Damit bleiben Nebenwirkungen aus, die bei anderen Neuroleptika auf den erhöhten Prolaktinspiegel zurückgehen: eine Vergrößerung der Brustdrüse beim Mann, das Ausbleiben der Regelblutung, ein Milchfluss außerhalb von Schwangerschaft und Stillzeit sowie Potenzstörungen.
Klinisch bewirkt Clozapin eine rasche und ausgeprägte Beruhigung. Die antipsychotische Wirkung tritt auch bei Patienten ein, die auf andere Arzneimittel nicht angesprochen haben, und sie erfasst nach der Fachinformation sowohl die sogenannten positiven Symptome der Schizophrenie – Wahnvorstellungen, Sinnestäuschungen, Denkstörungen – als auch die negativen wie Antriebsarmut und sozialen Rückzug. Beschrieben ist darüber hinaus eine Besserung einiger Störungen des Denkens und der Aufmerksamkeit.
Die Aufnahme von Clozapin ins Blut erfolgt beinahe komplett über den Magen-Darm-Trakt. Die Verstoffwechselung findet zum größten Teil innerhalb der Leber statt. Ausgeschieden wird der Wirkstoff über Stuhl und Urin. Es dauert 8 bis 16 Stunden, bis die Hälfte des aufgenommenen Clozapins den Körper wieder verlassen hat.
Medizinische Anwendung & Verwendung
Eingesetzt wird Clozapin zur Therapie der therapieresistenten Schizophrenie. Da das Neuroleptikum jedoch starke Nebenwirkungen aufweist, gelangt es nur dann zum Einsatz, wenn sich mit anderen Medikamenten keine Besserung der Beschwerden erreichen lässt. Gleiches gilt für das Bekämpfen von schweren Psychosen im Rahmen der Parkinson-Krankheit. Auch hier erfolgt die Behandlung erst nach einem Versagen der üblichen Therapie.
In den meisten Fällen wird Clozapin in Tablettenform verabreicht. Mitunter kann auch eine Injektion per Spritze stattfinden. Wie hoch die Dosis des Neuroleptikums ausfällt, bestimmt der behandelnde Arzt von Fall zu Fall. In der Regel erhält der Patient zunächst eine niedrige Dosis, die dann im weiteren Therapieverlauf nach und nach angehoben wird. Geht die Behandlung dem Ende entgegen, ist es ratsam, die Dosierung langsam wieder zu verringern.
Bevor eine Therapie mit Clozapin stattfinden darf, muss das Blutbild des Patienten einen normalen Leukozytenwert aufweisen. Das heißt, dass die Anzahl der Leukozyten (weiße Blutkörperchen) sowie das Differentialblutbild normalen Werten entsprechen muss.
Risiken & Nebenwirkungen
Diese Kontrollen sind keine bloße Empfehlung, sondern eine verbindliche Auflage der Zulassung: Sie erfolgen vor Behandlungsbeginn, in den ersten Behandlungsmonaten wöchentlich und danach in größeren, festgelegten Abständen über die gesamte Behandlungsdauer. Bei Patienten, bei denen regelmäßige Blutuntersuchungen nicht durchgeführt werden können, darf Clozapin nicht angewendet werden. Fällt die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter einen festgelegten Grenzwert, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen des Neuroleptikums gehören Herzrasen, Verstopfung, Schläfrigkeit sowie übermäßiger Speichelfluss. Des Weiteren sind Sehstörungen, eine Zunahme an Gewicht, ein Abfall des Blutdrucks nach dem Aufstehen, Zittern, Kopfschmerzen, Tics, Probleme beim Stillsitzen, Krampfanfälle, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bluthochdruck, Mundtrockenheit, Fieber, Probleme mit der Temperaturregulation sowie Schwierigkeiten beim Wasserlassen möglich. In seltenen Fällen drohen eine Überzuckerung samt Stoffwechselentgleisung, eine schwere Herzmuskelentzündung, ein Kreislaufkollaps, eine akute Bauchspeicheldrüsenentzündung oder eine schwere Lebernekrose, bei der das Lebergewebe abstirbt.
Der Verstopfung kommt dabei besondere Bedeutung zu: Clozapin verlangsamt die Darmbewegung, und in schweren Fällen kann daraus ein Darmverschluss (Ileus) bis hin zum Absterben von Darmabschnitten entstehen. Eine anhaltende Verstopfung unter Clozapin bedarf deshalb ärztlicher Behandlung.
Besteht eine Überempfindlichkeit des Patienten gegenüber Clozapin, muss auf die Anwendung des Neuroleptikums verzichtet werden. Das Gleiche gilt, wenn es beim Patienten bei früheren Clozapin-Therapien zu Agranulozytose kam, Störungen des Blutbilds oder Knochenmarkschädigungen vorliegen.
Darüber hinaus darf der Patient während der Behandlung keine Stoffe erhalten, die Blutbildstörungen bei ihm verursachen könnten. Weitere Gegenanzeigen sind vergiftungsbedingte Psychosen, unbehandelte Epilepsien, Bewusstseinstrübungen, ausgeprägte Störungen der Hirnleistung, Gelbsucht, fortschreitende Erkrankungen der Leber, schwere Herz- oder Nierenerkrankungen sowie Darmlähmungen.
Während der Stillzeit darf Clozapin nicht angewendet werden. In der Schwangerschaft ist die Anwendung nur unter besonderer Vorsicht und nach ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung zulässig, da nur begrenzte Erfahrungen vorliegen. Bei Neugeborenen, die im letzten Schwangerschaftsdrittel dem Wirkstoff ausgesetzt waren, besteht die Gefahr von Entzugserscheinungen und Bewegungsstörungen; sie müssen sorgfältig überwacht werden.
Auch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln können auftreten. Zum Beispiel wird die Wirkung von Clozapin durch Arzneistoffe verstärkt, die den Abbau des Wirkstoffs in der Leber hemmen; dazu zählt vor allem Fluvoxamin aus der Gruppe der Antidepressiva. Außerdem wirken sich Nikotin und Koffein auf die Effekte des Neuroleptikums aus, sodass der Patient seinen Konsum während der Behandlung nicht plötzlich ändern sollte. Rauchen senkt dabei den Clozapin-Spiegel im Blut, ein Rauchstopp lässt ihn wieder ansteigen, während Koffein ihn erhöht.
Kontraindikationen
Neben den Gegenanzeigen, die das Blutbild und die inneren Organe betreffen, führt die Fachinformation weitere Umstände auf, unter denen Clozapin nicht angewendet werden darf. Dazu zählen ein Kreislaufkollaps und eine Dämpfung des Zentralnervensystems gleich welcher Ursache sowie eine Lähmung der Darmmuskulatur mit Darmverschluss. Auch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die eine Agranulozytose hervorrufen können, schließt eine Behandlung aus; von langwirksamen Depot-Neuroleptika wird abgeraten, weil sie sich nicht rasch aus dem Körper entfernen lassen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten abfällt.
Vor dem Beginn der Behandlung stehen mehrere Untersuchungen: eine Kontrolle des Blutbilds, die Erhebung der Krankengeschichte und eine sorgfältige körperliche Untersuchung. Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte oder mit verdächtigen Befunden werden an einen Facharzt überwiesen, wobei auch ein EKG angefertigt wird. Eine Behandlung kommt bei ihnen nur in Betracht, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt.
Der Grund für diese Vorsicht liegt in einem zweiten schwerwiegenden Risiko neben der Agranulozytose. Clozapin ist mit einem erhöhten Risiko für eine Herzmuskelentzündung verbunden, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist; besonders betroffen sind die ersten Behandlungsmonate. Auch über tödlich verlaufene Fälle einer Erkrankung des Herzmuskels ohne Entzündung ist berichtet worden. Verdächtig sind ein dauerhaft beschleunigter Puls in Ruhe sowie grippeähnliche Beschwerden. Besteht ein solcher Verdacht, ist Clozapin sofort abzusetzen und der Patient unverzüglich einem Kardiologen vorzustellen; eine erneute Behandlung mit Clozapin ist danach ausgeschlossen.
Dieselbe Aufmerksamkeit gilt jeder beginnenden Infektion. Bei jeder ärztlichen Konsultation wird der Patient daran erinnert, sich bei Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen Beschwerden sofort zu melden, denn solche Anzeichen können auf einen Mangel an neutrophilen Granulozyten hindeuten. In diesem Fall wird umgehend ein Differentialblutbild angefertigt. Die Überwachung des Blutbilds endet nicht mit der letzten Tablette, sondern wird über einen festgelegten Zeitraum nach dem Ende der Behandlung fortgeführt oder bis sich das Blutbild wieder normalisiert hat.
Für Frauen im gebärfähigen Alter hält die Fachinformation einen Hinweis bereit, der leicht übersehen wird. Beim Wechsel von einem anderen Neuroleptikum auf Clozapin kann sich der Menstruationszyklus normalisieren, weil der Prolaktinspiegel nicht mehr erhöht ist. Damit kann eine zuvor nicht gegebene Empfängnisfähigkeit zurückkehren, und für eine geeignete Verhütung ist zu sorgen. Zum Einfluss von Clozapin auf die Fruchtbarkeit selbst sind die wenigen verfügbaren Daten beim Menschen nicht beweiskräftig.
Schließlich kann Clozapin vor allem in den ersten Behandlungswochen dämpfend wirken und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und auf Arbeiten an Maschinen soll deshalb verzichtet werden.
Interaktionen mit anderen Medikamenten
Die Wechselwirkungen des Clozapins zerfallen in drei Gruppen: solche, die sich verbieten, solche, die den Blutspiegel des Wirkstoffs verändern, und solche, die die Wirkung auf Kreislauf und Nervensystem verstärken.
Verboten ist die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die das Knochenmark schädigen, sowie von langwirksamen Depot-Neuroleptika. Alkohol darf wegen der möglichen Verstärkung der dämpfenden Wirkung nicht gleichzeitig eingenommen werden. Carbamazepin ist gleich doppelt ungeeignet: Es schädigt seinerseits das Knochenmark und senkt zugleich den Clozapin-Spiegel.
Die zweite Gruppe betrifft die Leberenzyme, die Clozapin abbauen. Hemmstoffe dieser Enzyme lassen den Blutspiegel steigen, wodurch unerwünschte Wirkungen zunehmen können; die Fachinformation nennt hier vor allem Fluvoxamin, Perazin und Koffein. In die entgegengesetzte Richtung wirken Substanzen, die dieselben Enzyme anregen: Phenytoin, Rifampicin und auch Omeprazol können den Clozapin-Spiegel senken und damit die Wirksamkeit vermindern. Hormonelle Verhütungsmittel gehören ebenfalls zu den Hemmstoffen dieser Enzyme, weshalb beim Beginn oder beim Absetzen eines solchen Präparats eine Anpassung der Clozapin-Dosis nötig werden kann.
Zur dritten Gruppe zählen Arzneimittel, die auf Kreislauf und Nervensystem wirken. Clozapin kann die dämpfende Wirkung von Narkosemitteln, Antihistaminika und Benzodiazepinen verstärken. Beginnt eine Behandlung mit Clozapin bei Patienten, die bereits ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps, der in seltenen Fällen schwer verlaufen und zu einem Stillstand von Herz oder Atmung führen kann. Wegen seiner Wirkung auf die Alpha-Rezeptoren kann Clozapin außerdem die blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin abschwächen und die von Adrenalin sogar umkehren.
Einzelne Kombinationen sind gesondert beschrieben. Mit Lithium und anderen zentral wirksamen Substanzen kann das Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom erhöht sein. Mit Valproinsäure sind selten schwere Krampfanfälle beschrieben worden, darunter erstmalige Anfälle bei Menschen ohne Epilepsie; zudem kann die Verbindung das Risiko für eine Verminderung der neutrophilen Granulozyten und für eine Herzmuskelentzündung erhöhen. Für Citalopram ist eine Wechselwirkung berichtet, deren Art nicht vollständig geklärt ist. Vorsicht gilt schließlich bei Arzneimitteln, die dafür bekannt sind, das QTc-Intervall im EKG zu verlängern oder Störungen im Salzhaushalt auszulösen.
Alternative Behandlungsmethoden
Clozapin steht am Ende einer Reihe und nicht an ihrem Anfang. Nach der Fachinformation ist es der therapieresistenten Schizophrenie vorbehalten sowie den Patienten, die auf andere Neuroleptika mit schweren, nicht behandelbaren neurologischen Nebenwirkungen reagieren. Bevor Clozapin in Betracht kommt, sind demnach mindestens zwei verschiedene Neuroleptika – darunter ein atypisches – in ausreichender Dosis und über einen ausreichenden Zeitraum erfolglos geblieben.
Als diese vorausgehenden Behandlungen kommen die übrigen atypischen Neuroleptika in Frage, unter ihnen Risperidon und Quetiapin. Sie tragen ein weit geringeres Risiko für eine Agranulozytose. Ihr Nachteil liegt darin, dass sie bei einem Teil der Erkrankten nicht ausreichend wirken – und genau für diesen Teil ist Clozapin vorgesehen. Die klassischen Neuroleptika wirken zwar ebenfalls antipsychotisch, verursachen aber häufiger Bewegungsstörungen und heben den Prolaktinspiegel deutlicher an.
Auch bei den Psychosen im Verlauf einer Parkinson-Krankheit ist Clozapin erst nach dem Versagen der Standardbehandlung angezeigt. Von Bedeutung ist hier, dass Clozapin nach der Fachinformation im Vergleich zu klassischen Neuroleptika weniger Bewegungsstörungen verursacht – akute Muskelverkrampfungen, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Bewegungsunruhe. Bei einer Erkrankung, die selbst die Beweglichkeit einschränkt, fällt dieser Unterschied ins Gewicht.
Die Entscheidung für oder gegen Clozapin ist deshalb eine Abwägung zwischen zwei Risiken: dem Risiko der Agranulozytose und der Herzmuskelentzündung auf der einen Seite und dem Fortbestehen einer schweren, auf andere Weise nicht beherrschbaren Erkrankung auf der anderen. Die vorgeschriebenen Blutbildkontrollen sind der Preis, unter dem die Zulassung diese Abwägung überhaupt zulässt; seit ihrer Einführung haben die Häufigkeit und die Sterblichkeit der Agranulozytose nach der Fachinformation deutlich abgenommen.
Quellen
- Benkert, O., Hippius, H. (Hrsg.): Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie.
ISBN: 9783662676844
- Laux, G., Dietmaier, O.: Praktische Psychopharmakotherapie.
ISBN: 9783437213229
- Falkai, P. (Hrsg.): Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie.
ISBN: 9783132432659
- Schneider, F., Schneider, I. (Hrsg.): Facharztwissen Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie.
ISBN: 9783662706671
- Aktories, K., Flockerzi, V., Förstermann, U., Hofmann, F. (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.
ISBN: 9783437426223